ANHANG II RL 91/414/EWG

ANFORDERUNGEN AN DIE UNTERLAGEN ZUM ANTRAG AUF AUFNAHME EINES WIRKSTOFFES IN ANHANG I

ANHANG I ANHANG III

EINLEITUNG

1.: Für die verlangten Informationen gilt folgendes:

1.1. Sie enthalten eine technische Unterlage mit Angaben zur Beurteilung der voraussichtlichen sofortigen oder späteren Gefahren, die der Stoff für Menschen, Tiere und Umwelt mit sich bringen kann, sowie zumindest eine Beschreibung der im folgenden genannten Versuche mit Angabe ihrer Ergebnisse.

1.2. Sie sind gegebenenfalls gemäß den in diesem Anhang genannten oder beschriebenen Prüfrichtlinien in der jeweils neuesten Fassung gewonnen worden. Bei Untersuchungen, die vor Inkrafttreten der Änderung dieses Anhangs begonnen wurden, müssen die Angaben gemäß geeigneter Prüfrichtlinien erarbeitet werden, die auf internationaler oder nationaler Ebene validiert wurden, oder sie müssen in deren Ermangelung gemäß den von der zuständigen Behörde akzeptierten Prüfrichtlinien erarbeitet werden.

1.3. Im Falle ungeeigneter oder nicht näher beschriebener Versuchsrichtlinien oder bei Verwendung anderer als der in diesem Anhang beschriebenen Versuchsrichtlinien ist eine für die zuständige Behörde annehmbare Begründung vorzulegen.Insbesondere können die Mitgliedstaaten, wenn in diesem Anhang auf eine EWG-Methode, die einer Umsetzung einer von einer internationalen Organisation (z. B. OECD) entwickelten Methode entspricht, verwiesen wird, zulassen, daß die geforderten Angaben gemäß der neuesten Fassung dieser Methode erarbeitet werden, sofern zum Zeitpunkt des Beginns der Untersuchungen die EG-Methode noch nicht aktualisiert worden ist.

1.4. Sofern die zuständige Behörde dies verlangt, ist eine lückenlose Beschreibung der verwendeten Richtlinie vorzulegen, es sei denn, diese sind in diesem Anhang genannt oder beschrieben. Etwaige Abweichungen von diesen Richtlinien sind ausführlich zu beschreiben und so zu begründen, daß sie für die zuständige Behörde annehmbar sind.

1.5. Es ist ein vollständiger, objektiver Bericht über die durchgeführten Versuche mit deren vollständiger Beschreibung vorzulegen. Für den Fall, daß
—

spezifische Daten oder Informationen, die aufgrund der Art des Mittels oder der vorgesehenen Verwendung entbehrlich scheinen, nicht übermittelt werden oder

—
eine Übermittlung der Informationen und Daten aus wissenschaftlicher Sicht entbehrlich oder technisch unmöglich ist,
ist eine für die zuständige Behörde annehmbare Begründung vorzulegen.

1.6. Die Informationen sind gegebenenfalls gemäß den Bestimmungen der Richtlinie 86/609/EWG gewonnen werden.

2.1. Versuche und Analysen, die der Gewinnung von Daten über Eigenschaften und/oder die Unbedenklichkeit für die menschliche und tierische Gesundheit oder die Umwelt dienen, sind nach den Grundsätzen durchzuführen, die in der Richtlinie 87/18/EWG⁽¹⁾ festgelegt sind.

2.2. Abweichend von Ziffer 2.1 können die Mitgliedstaaten vorsehen, daß auf ihrem Gebiet durchgeführte Versuche und Analysen zur Gewinnung von Daten über die Eigenschaften der Substanzen und/oder die Unbedenklichkeit für Honigbienen und andere Nutzarthropoden von amtlichen oder amtlich anerkannten Versuchseinrichtungen oder -organisationen unternommen werden, die zumindest den Anforderungen der Ziffern 2.2 und 2.3 der Einleitung zu Anhang III genügen. Diese Ausnahmeregelung gilt für Versuche, die spätestens am 31. Dezember 1999 tatsächlich beginnen.

2.3. Abweichend von Ziffer 2.1 können die Mitgliedstaaten vorsehen, daß auf ihrem Gebiet gemäß Abschnitt 6 „Rückstände in oder auf behandelten Erzeugnissen, Lebensmitteln und Futtermitteln” durchgeführte überwachte Rückstandsuntersuchungen, bei denen Pflanzenschutzmittel verwendet werden, die Wirkstoffe enthalten, welche spätestens zwei Jahre nach Bekanntmachung der Richtlinie in den Verkehr gebracht worden sind, von amtlichen oder amtlich anerkannten Versuchseinrichtungen oder -organisationen unternommen werden, die zumindest den Anforderungen der Ziffern 2.2 und 2.3 der Einleitung zu Anhang III genügen. Diese Ausnahmeregelung gilt für überwachte Rückstandsuntersuchungen, die spätestens am 31. Dezember 1997 tatsächlich beginnen.

2.4. Abweichend von Ziffer 2.1 dürfen, im Falle von Wirkstoffen aus Mikroorganismen oder Viren, Versuche und Analysen, die zur Gewinnung von Daten über die Eigenschaften und/oder Unbedenklichkeit der Wirkstoffe unter anderen Gesichtspunkten als der menschlichen Gesundheit von amtlichen oder amtlich anerkannten Versuchseinrichtungen oder -organisationen durchgeführt worden sein, die zumindest den Anforderungen gemäß Ziffern 2.2 und 2.3 der Einleitung zu Anhang III genügen.

TEIL A

1.
Identität des Wirkstoffes

Die vorgelegten Informationen müssen ausreichen, um jeden Wirkstoff genau identifizieren und nach seiner Spezifikation und Art abgrenzen zu können. Sofern nichts anderes bestimmt ist, sind diese Informationen und Daten für alle Wirkstoffe anzugeben.

1.1.
Antragsteller (Name, Anschrift usw.)

Name und Anschrift des Antragstellers (ständiger Sitz in der Gemeinschaft) sowie Name, Stellung, Telefon- und Telefaxnummer der zuständigen Kontaktperson sind anzugeben. Verfügt der Antragsteller außerdem über ein Büro, eine Agentur oder Vertretung in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag auf Eintragung in Anhang I gestellt wird, und, falls abweichend in dem von der Kommission benannten berichterstattenden Mitgliedstaat, so sind Name und Anschrift des örtlichen Büros, Agenten oder Vertreters sowie Name, Stellung, Telefon- und Telefaxnummer der zuständigen Kontaktperson anzugeben.

1.2.
Hersteller (Name, Anschrift, einschließlich Standort des Betriebes)

Name und Anschrift des Herstellers oder der Hersteller des Wirkstoffes sowie Name und Anschrift jedes Herstellungsbetriebs, in dem der Wirkstoff hergestellt wird, sind anzugeben. Es ist eine Anlaufstelle (vorzugsweise eine zentrale Stelle mit Namen, Telefon und Telefax) zu nennen, die aktuelle Informationen weitergeben und Anfragen zu Herstellungstechnik und -verfahren sowie zur Produktqualität (ggfs. zu einzelnen Partien) beantworten kann. Ändert sich der Betriebsstandort oder die Anzahl der Hersteller nach Eintragung des Wirkstoffs in Anhang I, so müssen die erforderlichen Informationen der Kommission und den Mitgliedstaaten erneut mitgeteilt werden.

1.3.
Vorgeschlagener oder von der ISO angenommener
„common name”
und Synonyme

Der ISO „common name” oder der vorgeschlagene ISO „common name” und sofern relevant andere vorgeschlagene oder bestehende Bezeichnungen (Synonyme), einschließlich der Bezeichnung (Titel) der betreffenden für die Nomenklatur zuständigen Stelle sind anzugeben.

1.4.
Chemische Bezeichnung (IUPAC- und CA-Nomenklatur)

Es ist die chemische Bezeichnung wie in Anhang I der Richtlinie 67/548/EWG angegeben, oder, sofern in dieser Richtlinie nicht enthalten, gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur mitzuteilen.

1.5.
Entwicklungscodenummer(n) des Herstellers

Die während der Entwicklung verwendeten Codenummern zur Identifizierung des Wirkstoffs und, sofern vorhanden, der Formulierungen mit diesem Wirkstoff, sind zu nennen. Für jede berichtete Codenummer ist anzugeben, auf welches Material sie sich bezieht, in welchem Zeitraum sie verwendet wurde und in welchen Mitgliedstaaten oder anderen Ländern sie verwendet wurde oder wird.

1.6.
CAS-, EWG- und CIPAC-Nummern (falls vorhanden)

Sofern vorhanden, sind CAS- (Chemical Abstracts), EWG-(EINECS oder ELINCS) und CIPAC-Nummern zu nennen.

1.7.
Summen- und Strukturformel, molare Masse

Die Summen- und Strukturformel und die molare Masse des Wirkstoffs und sofern relevant die Strukturformeln von Stereo- und Stellungsisomeren des Wirkstoffs sind anzugeben.

1.8.
Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs (Syntheseweg)

Für jeden Herstellungsbetrieb sind Angaben über das Herstellungsverfahren zu machen, d. h. über die Identität der Ausgangsmaterialien, die Synthesewege, die Identität der Nebenprodukte und der Verunreinigungen im Endprodukt. Im allgemeinen sind verfahrenstechnische Informationen nicht erforderlich. Beziehen sich die Angaben auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Informationen erneut vorzulegen, wenn die Großproduktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat.

1.9.
Angaben zum Reinheitsgrad des Wirkstoffs in g/kg

Der Mindestgehalt an reinem Wirkstoff in g/kg (außer inaktiven Isomeren) in Produkten, die zur Herstellung von Formulierungen verwendet werden, muß berichtet werden. Beziehen sich die Angaben auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Informationen der Kommission und den Mitgliedstaaten erneut vorzulegen, wenn die Großproduktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat, sofern Änderungen im Produktionsablauf andere Reinheitsgrade mit sich bringen.

1.10.
Identität der Isomeren, Verunreinigungen und Zusätze (z.B. Stabilisatoren) zusammen mit ihren Strukturformeln sowie ihrem Gehalt in g/kg

Der Höchstgehalt an inaktiven Isomeren sowie das Isomeren- bzw. Diastereoisomerenverhältnis ist, sofern relevant, anzugeben. Außerdem muß der Höchstgehalt jedes weiteren Bestandteils, außer Zusätzen, einschließlich Nebenprodukten und Verunreinigungen in g/kg angegeben werden. Bei Zusätzen muß der Gehalt in g/kg ausgewiesen werden. Für jeden Bestandteil, der mehr als 1 g/kg ausmacht, müssen, sofern relevant, folgende Informationen vorgelegt werden:

—: chemische Bezeichnung gemäß IUPAC — und CA-Nomenklatur;
—: ISO- „common name” oder vorgeschlagener „common name” , soweit vorhanden;
—: CAS-Nummer, EWG-Nummer (EINECS oder ELINCS) und CIPAC-Nummer, soweit vorhanden;
—: Summen- und Strukturformel;
—: molare Masse und
—: Höchstgehalt in g/kg.

Wenn der Wirkstoff aufgrund des Herstellungsprozesses Verunreinigungen und Nebenprodukte enthält, die wegen ihrer toxikologischen, ökotoxikologischen oder Umwelt-Eigenschaften besonders unerwünscht sind, ist der Gehalt jeder dieser Verbindungen zu bestimmen und zu berichten. In diesen Fällen sind die Analysenmethoden und die Bestimmungsgrenzen, die hinreichend niedrig angesetzt sein müssen, für jede betreffende Verbindung zu nennen. Zusätzlich müssen gegebenenfalls folgende Angaben gemacht werden:

—: chemische Bezeichnung gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur;
—: ISO- „common name” oder vorgeschlagener „common name” , soweit vorhanden;
—: CAS-Nummer, EWG-Nummer (EINECS oder ELINCS) und CIPAC-Nummer, soweit vorhanden;
—: Summen- und Strukturformel;
—: molare Masse und
—: Höchstgehalt in g/kg.

Beziehen sich die Angaben auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die geforderten Informationen erneut vorzulegen, wenn die Großproduktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat, sofern Änderungen im Produktionsablauf andere Reinheitsgrade mit sich bringen. Wenn ein Bestandteil, z.B. ein Kondensat, anhand der vorgelegten Unterlagen nicht genau identifiziert werden kann, so sind detaillierte Informationen zur Zusammensetzung jedes derartigen Bestandteils vorzulegen. Falls dem Wirkstoff von Herstellung des formulierten Produkts Bestandteile beigefügt werden, die zur Stabilisierung dienen oder die Handhabung erleichtern, so sind deren Handelsbezeichnungen ebenfalls zu nennen. Zusätzlich müssen sofern relevant folgende Angaben für solche Zusätze gemacht werden:

—: chemische Bezeichnung nach IUPAC- und CA-Nomenklatur;
—: ISO- „common name” oder vorgeschlagener „common name” , soweit vorhanden;
—: CAS-Nummer, EWG-Nummer (EINECS oder ELINCS) und CIPAC-Nummer, soweit vorhanden;
—: Summen- und Strukturformel;
—: molare Masse und
—: Höchstgehalt in g/kg.

Für zugesetzte Bestandteile außer dem Wirkstoff und den aus dem Produktionsprozeß resultierenden Verunreinigungen, ist die Funktion des Bestandteils (Zusatz) aufzuführen:

—: Schaumverminderer,
—: Frostschutzmittel,
—: Bindemittel,
—: Puffer,
—: Dispergiermittel,
—: Stabilisator,
—: sonstige (genau angeben).

1.11
Analytisches Profil von Chargen

Es müssen repräsentative Proben des Wirkstoffs auf ihren Gehalt an reinem Irkstoff, inaktiven Isomeren, Verunreinigungen und Zusätzen soweit betreffend untersucht werden. Die Analysenergebnisse müssen für alle Bestandteile mit einem Anteil von mehr als 1 g/kg quantitativ in g/kg ausgedrückt werden. Die Summe des analysierten Materials sollte mindestens 98 % ergeben. Der tatsächliche Gehalt an Bestandteilen, die aufgrund ihrer toxikologischen, ökotoxikologischen oder Umwelt-Eigenschaften besonders unerwünscht sind, ist zu bestimmen und zu berichten. Diese Daten müssen die Analysenergebnisse einzelner Proben sowie eine Zusammenfassung dieser Daten umfassen, die den Mindest-, Höchst- und typischen Gehalt aller relevanten Bestandteile soweit erforderlich darstellen. Falls ein Wirkstoff in verschiedenen Herstellungsbetrieben produziert wird, müssen diese Informationen für jeden dieser Betriebe getrennt vorgelegt werden. Sofern toxikologische oder ökotoxikologische Untersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt wurden, der im Labormaßstab oder in einer Pilotanlage hergestellt wurde, müssen, soweit vorhanden und relevant, Proben davon zusätzlich analysiert werden.

2.
Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs

i)

Die gelieferten Informationen müssen die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs beschreiben und ihn zusammen mit anderen relevanten Informationen charakterisieren. Insbesondere müssen diese Informationen Rückschlüsse zulassen auf:

—: festgestellte physikalische, chemische und technische Gefahren im Zusammenhang mit dem Wirkstoff;
—: die Einstufung des Wirkstoffs im Hinblick auf seine Gefährlichkeit;
—: geeignete Beschränkungen und Bedingungen, die bei der Eintragung in Anhang I aufgeführt werden müssen;
—: erforderliche Gefahren- und Sicherheitshinweise.

Diese Informationen und Angaben sind für alle Wirkstoffe vorzulegen, sofern nichts anderes bestimmt ist.

ii)

Die vorgelegten Informationen, zusammen mit den Angaben über die entsprechenden Zubereitungen, müssen es ermöglichen, die physikalischen, chemischen und technischen Gefahren der Zubereitungen zu erkennen, sie einzustufen und zu belegen, so daß die Zubereitung ohne besondere Schwierigkeiten verwendet werden kann. Die Zubereitung sollte unter Berücksichtigung der Anwendungsweise eine möglichst geringe Exposition für Mensch, Tier und Umwelt mit sich bringen.

iii)

Es ist anzugeben, inwieweit die Wirkstoffe, die im Anhang I eingetragen werden sollen, mit den entsprechenden FAO-Spezifikationen übereinstimmen. Abweichungen von den FAO-Spezifikationen müssen genau beschrieben und begründet werden.

iv)

In einigen besonderen Fällen müssen Tests mit gereinigtem Wirkstoff einer bestimmten Spezifikation durchgeführt werden. Dabei sind die Prinzipien des (der) Reinigungsverfahren aufzuführen. Das Testmaterial muß so rein sein, wie unter Anwendung der geeignetsten Verfahren möglich; der Reinheitsgrad ist zu berichten. Beträgt er weniger als 980 g/kg, so ist dies ausführlich zu begründen.

Eine derartige Begründung muß darlegen, daß alle technisch durchführbaren und angemessenen Möglichkeiten zur Herstellung eines reines Wirkstoffs ausgeschöpft wurden.

2.1.
Schmelzpunkt und Siedepunkt

2.1.1. Der Schmelzpunkt oder gegebenenfalls der Gefrier- oder Erstarrungspunkt des gereinigten Wirkstoffs ist nach der EWG-Methode A 1 zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen sollen bis 360 ^oC durchgeführt werden.

2.1.2. Sofern zutreffend, ist der Siedepunkt des gereinigten Wirkstoffs nach der EWG-Methode A 2 zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen sollen bis 360 ^oC durchgeführt werden.

2.1.3. Wenn aufgrund von Zersetzung oder Sublimation weder Schmelz- noch Siedepunkt bestimmt werden können, muß die Temperatur angegeben werden, bei der es zur Zersetzung oder Sublimation kommt.

2.2.
Relative Dichte

Ist der Wirkstoff flüssig oder fest, so muß die relative Dichte des gereinigten Wirkstoffs nach der EWG-Methode A 3 bestimmt und angegeben werden.

2.3.
Dampfdruck (in Pa), Flüchtigkeit (z. B. Henry-Konstante)

2.3.1. Der Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs ist gemäß der EWG-Methode A 4 anzugeben. Ist der Dampfdruck niedriger als 10 ^- 5 Pa, kann der Dampfdruck bei 20 oder 25 ^oC aus einer Dampfdruckkurve berechnet und angegeben werden.

2.3.2. Ist der Wirkstoff flüssig oder fest, so muß dessen Flüchtigkeit (Henry-Konstante) aus Wasser bestimmt oder aus der Wasserlöslichkeit und dem Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs berechnet und in Pa × m³ × mol ^- 1 angegeben werden.

2.4.
Aussehen (physikalischer Zustand, gegebenenfalls Farbe und Geruch)

2.4.1. Falls vorhanden sind eine Beschreibung der Farbe sowie des physikalischen Zustandes des technischen und des gereinigten Wirkstoffs vorzulegen.

2.4.2. Falls beim Umgang im Labor oder bei der Herstellung des technischen oder gereinigten Wirkstoffs charakteristische Gerüche auftreten, ist eine Beschreibung vorzulegen.

2.5.
Spektren (UV/sichtbar, IR, NMR, MS), molare Extinktion bei relevanten Wellenlängen

2.5.1. Es müssen folgende Spektren, zusammen mit einer Aufstellung der charakteristischen Signale, aufgenommen und berichtet werden: Ultraviolett/sichtbar-(UV/vis), Infrarot-(IR), Kernresonanz-(NMR) und Massenspektrum (MS) des gereinigten Wirkstoffs sowie die molare Extinktion bei den relevanten Wellenlängen. Die Wellenlängen, bei denen die molaren Extinktionen im UV/vis-Spektrum zu bestimmen und berichten sind, müssen ebenfalls die Wellenlängen mit dem höchsten Absorptionswert oberhalb 290 nm, soweit bestimmbar, einschließen. Bei Wirkstoffen, die aus optischen Isomeren bestehen, ist die optische Reinheit zu messen und zu berichten.

2.5.2. Die Spektren von UV/vis, IR, NMR und MS aller Verunreinigungen von toxikologischer, ökotoxikologischer oder Umwelt-Relevanz müssen bestimmt und berichtet werden, sofern sie für die Identifizierung erforderlich sind.

2.6.
Löslichkeit in Wasser einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 10) auf die Löslichkeit

Die Wasserlöslichkeit des gereinigten Wirkstoffs unter Atmosphärendruck muß nach der EWG-Methode A 6 bestimmt und angegeben werden. Diese Wasserlöslichkeitsbestimmungen sind im neutralen Bereich durchzuführen (d. h. in destilliertem Wasser im Gleichgewicht mit atmosphärischem Kohlendioxid). Wenn der Wirkstoff dissoziert, ist die Bestimmung auch in saurem (pH 4 bis 6) und alkalischem (pH 8 bis 10) Milieu durchzuführen und anzugeben. Ist die Stabilität des Wirkstoffs in wässrigen Medien derart, daß die Wasserlöslichkeit nicht bestimmt werden kann, so muß dies anhand der Testdaten begründet werden.

2.7.
Löslichkeit in organischen Lösemitteln

Die Löslichkeit de technischen Wirkstoffs ist in nachfolgenden organischen Lösemitteln bei 15 — 25 ^oC zu bestimmen und unter Angabe der entsprechenden Temperatur zu berichten, falls die Löslichkeit weniger als 250 g/kg beträgt:

—: alipathische Kohlenwasserstoffe: vorzugsweise n-Heptan,
—: aromatische Kohlenwasserstoffe: vorzugsweise Xylol,
—: halogenierte Kohlenwasserstoffe: vorzugsweise 1,2-Di-chlorethan,
—: Alkohole: vorzugsweise Methanol oder Isopropanol,
—: Ketone: vorzugsweise Aceton,
—: Ester: vorzugsweise Ethylacetat.

Wenn eins oder mehrere dieser organischen Lösemittel für einen bestimmten Wirkstoff ungeeignet sind (z. B mit dem Testmaterial reagiert), können stattdessen andere Lösemittel verwendet werden. In diesem Fall ist die Wahl anhand deren Struktur und Polarität zu begründen.

2.8.
Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 10)

Der Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser des gereinigten Wirkstoffs muß nach der EWG-Methode A 8 bestimmt und angegeben werden. Der Einfluß des pH-Werts (4 bis 10) muß untersucht werden, wenn der Stoff aufgrund seines pKa-Werts (< 12 bei Säuren und > 2 bei Basen) als sauer oder alkalisch einzustufen ist.

2.9.
Stabilität in Wasser, Hydrolysegeschwindigkeit, photochemischer Abbau, Quantenausbeute und Identität der (des) Abbauprodukte(s), Dissoziationskonstante einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 9)

2.9.1. Die Hydrolysegeschwindigkeit des gereinigten Wirkstoffs (normalerweise radioaktiv markierter Wirkstoff, Reinheit > 95 %) muß für die pH-Werte 4, 7 und 9 unter sterilen Bedingungen und Lichtausschluß nach der EWG-Methode C 7 bestimmt und berichtet werden. Bei Stoffen mit geringer Hydrolysegeschwindigkeit kann die Bestimmung bei 50 ^oC oder einer anderen geeigneten Temperatur erfolgen. Zeigt sich bei 50 ^oC ein Abbau, so ist die Abbaugeschwindigkeit bei einer weiteren Temperatur zu bestimmen; außerdem muß ein Arrhenius-Diagramm erstellt werden, um die Hydrolysegeschwindigkeit bei 20 ^oC zu bestimmen. Die Hydrolyseprodukte und die Geschwindigkeitskonstante sind anzugeben. Der geschätzte DT 50-Wert ist ebenfalls zu berichten.

2.9.2. Für Verbindungen mit einem molaren (dekadischen) Absorptionskoeffizienten (ε) größer 10 (1 × mol ^- 1 × cm ^- 1) bei einer Wellenlänge λ ≥ 290 nm muß die direkte Phototransformation des normalerweise radioaktiv markierten Wirkstoffs in gereinigtem (z. B. destilliertem) Wasser bei 20 — 25 ^oC bestimmt und berichtet werden. Der Test ist bei künstlichem Licht unter sterilen Bedingungen, ggfs. under Einsatz eines Lösungsvermittlers durchzuführen. Sensibilisatoren wie Aceton dürfen nicht als Hilfslösungsmittel oder Lösungsvermittler eingesetzt werden. Die Lichtquelle muß Sonnenlicht simulieren können und mit Filtern ausgestattet sein, die Wellenlängen unter λ < 290 nm ausfiltern. Die Identität der gebildeten Abbauprodukte, welche zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie in Mengen von ≥ 10 % des eingesetzten Wirkstoffs auftreten, ist anzugeben. Ferner sind eine Massenbilanz über mindestens 90 % der applizierten Radioaktivität sowie die photochemische Halbwertszeit anzugeben.

2.9.3. Falls die direkte Phototransformation untersucht werden muß, ist die Quantenausbeute des direkten photochemischen Abbaus in Wasser zu bestimmen und anzugeben. Außerdem sind Angaben über die Berechnungen zur Abschätzung der theoretischen Lebensdauer des Wirkstoffs in der oberen Schicht von wäßrigen Systemen und zu seiner natürlichen Lebensdauer zu machen. Die Methode ist in den „FAO Revised Guidelines on Environmental Criteria for the Registration of Pesticides” beschrieben.

2.9.4. Wenn es zu einer Dissoziation in Wasser kommt, muß (müssen) die Dissoziationskonstante(n) (pKA-Werte) des gereinigten Wirkstoffs nach der OECD-Prüfrichtlinie 112 bestimmt und berichtet werden. Die Identität der entstandenen Dissoziationsprodukte ist aufgrund von theoretischen Überlegungen zu berichten. Handelt es sich beim Wirkstoff um ein Salz, so ist der pKa-Wert der Basisverbindung anzugeben.

2.10.
Stabilität in Luft, photochemischer Abbau, Identität des oder der Abbauprodukte

Es ist eine Abschätzung des oxidativen photochemischen Abbaus (indirekte Phototransformation) des Wirkstoffes vorzulegen.

2.11.
Entzündbarkeit einschließlich Selbstentzündlichkeit

2.11.1. Die Entzündbarkeit von technischen Wirkstoffen, die fest oder gasförmig sind oder leicht entzündliche Gase abgeben, muß nach der zutreffenden EWG-Methode A 10, A 11 oder A 12 bestimmt und berichtet werden.

2.11.2. Die Selbstentzündlichkeit von technischen Wirkstoffen muß nach den zustreffenden EWG-Methoden A 15 oder A 16 und/oder nach dem UN-Bowes-Cameron-Cage-Test (UN-Empfehlungen über den Transport gefährlicher Güter, Kapitel 14 Nr. 14.3.4) bestimmt und angegeben werden.

2.12.
Flammpunkt

Der Flammpunkt von technischen Wirkstoffen mit einem Schmelzpunkt under 40 ^oC muß nach der EWG-Methode A 9 bestimmt und berichtet werden; nur die „closed cup” - Methoden sollen verwendet werden.

2.13.
Explosionsfähigkeit

Sofern erforderlich, ist für technische Wirkstoffe ihre Explosionsfähigkeit nach der EWG-Methode A 14 zu bestimmen und zu berichten.

2.14.
Oberflächenspannung

Die Oberflächenspannung ist nach der EWG-Methode A 5 zu bestimmen und zu berichten.

2.15.
Brandfördernde Eigenschaften

Die brandfördernden Eigenschaften der technischen Wirkstoffe müssen nach der EWG-Methode A 17 bestimmt und angegeben werden, sofern aufgrund der Strukturformel nicht zweifelsfrei auszuschließen ist, daß der Wirkstoff eine exotherme Reaktion mit brennbaren Materialien eingehen kann. In solchen Fällen reicht diese Information als Begründung aus, die brandfördernden Eigenschaften des Stoffes nicht zu bestimmen.

3.
Weitere Informationen über den Wirkstoff

i): Aus den vorgelegten Informationen muß hervorgehen, für welchen Zweck die den Wirkstoff enthaltenden Zubereitungen verwendet werden oder werden sollen, sowie die Dosierung und die Art der Verwendung oder der vorgeschlagenen Verwendung.
ii): Die vorgelegten Informationen müssen die normalen Methoden und Vorkehrungen beschreiben, die bei der Handhabung, der Lagerung und beim Transport des Wirkstoffs zu befolgen sind.
iii): In den vorgelegten Studien, Daten und Informationen, zusammen mit sonstigen relevanten Studien, Daten und Informationen müssen Angaben zu den Maßnahmen und Vorkehrungen, die im Brandfall zu befolgen sind, enthalten sein und begründet werden. Aufgrund der Struktur und der chemischen und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist eine Abschätzung der im Brandfall möglicherweise entstehenden Verbrennungsprodukte zu machen.
iv): Durch die vorgelegten Studien, Daten und Informationen sowie die sonstigen relevanten Studien, Daten und Informationen muß aufgezeigt werden, daß die vorgeschlagenen Notfallmaßnahmen geeignet sind.
v): Diese Informationen und Angaben müssen für alle Wirkstoffe vorgelegt werden, sofern nichts anderes bestimmt ist.

3.1.
Wirkungsbereich, z. B. Fungizid, Herbizid, Insektizid, Repellent, Wachstumsregler

Es muß einer der folgenden Wirkungsbereiche angegeben werden:

—: Akarizid,
—: Bakterizid,
—: Fungizid,
—: Herbizid,
—: Insektizid,
—: Molluskizid,
—: Nematizid,
—: Biochemikalien (z. B. Pheromone),
—: Wachstumsregler,
—: Repellent,
—: Rodentizid,
—: Talpizid,
—: Virizid,
—: sonstige (genau angeben).

3.2.
Wirkung auf Schadorganismen, z. B. Kontaktgift, Inhalationsgift, Magengift, fungitoxische oder fungistatische Wirkung usw., systemische oder nicht systemische Wirkung

3.2.1. Es sind Angaben über die Art der Wirkung auf Schadorganismen zu machen:
—

Kontaktgift,

—
Magengift,

—
Inhalationsgift,

—
fungitoxische Wirkung,

—
fungistatische Wirkung,

—
Mittel zur Austrocknung von Pflanzenteilen (Desikkant),

—
Entwicklungshemmer,

—
sonstiges (genau angeben).

3.2.2. Soweit zutreffend muß angegeben werden, ob das Produkt bei Pflanzen systemisch wirkt und ob diese Translozierung apoplastisch, symplastisch oder beides ist.

3.3.
Anwendungsbereich, z. B. Freiland, geschützter Anbau, (z. B. unter Glas/Folien), Lagerung von pflanzlichen Produkten, Haus- und Kleingärten

Es ist anzugeben, für welchen der folgenden Anwendungsbereiche Zubereitungen, die den Wirkstoff enthalten, verwendet werden oder verwendet werden sollen:

—: Freilandanwendungen z. B. im Ackerbau, Gartenbau, Forst und Weinbau,
—: geschützter Anbau (z. B. unter Glas/Folien),
—: Grünanlagen,
—: Unkrautbekämpfung auf nichtkultivierten Flächen,
—: Haus- und Kleingärten,
—: Zimmerpflanzen,
—: Lagerung von pflanzlichen Produkten,
—: sonstiges (genau angeben).

3.4.
Zu bekämpfende Schadorganismen und zu schützende oder zu behandelnde Kulturen oder Erzeugnisse

3.4.1. Es müssen Einzelheiten über die Verwendung und die vorgesehenen Verwendungszwecke, d. h. zu behandelnde und gegebenenfalls zu schützende Kulturen, Pflanzen oder pflanzliche Erzeugnisse angegeben werden.

3.4.2. Gegebenenfalls sind genaue Angaben über die Schadorganismen zu machen, gegen die der Schutz erwirkt wird.

3.4.3. Gegebenenfalls sind die erzielten Wirkungen wie Keimhemmung, Reifeverzögerung, Verringerung der Stengellänge, verbesserte Düngung usw. zu nennen.

3.5.
Wirkungsweise

3.5.1. Soweit bekannt, muß die Wirkungsweise des Wirkstoffs hinsichtlich der biochemischen und physiologischen Mechanismen und der biochemischen Stoffwechselwege dargestellt werden. Etwaige Ergebnisse der entsprechenden Versuchsreihen müssen angegeben werden.

3.5.2. Falls bekannt ist, daß ein in einem Mittel enthaltener Wirkstoff seine beabsichtigte Wirkung erst nach Umwandlung in einen Metaboliten oder ein Abbauprodukt entfaltet, sind für den wirksamen Metaboliten oder das wirksame Abbauprodukt folgende, soweit relevant, belegte auf die Punkte 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 und 9 bezogene Angaben zu machen:
—

chemische Bezeichnung nach IUPAC- und CA-Nomenklatur;

—
ISO- „common name” oder vorgeschlagener „common name” , soweit vorhanden;

—
CAS-Nummer, EWG-Nummer (EINECS oder ELINCS) und CIPAC-Nummer, soweit vorhanden;

—
Summen- und Strukturformel und

—
molare Masse.

3.5.3. Es sind alle verfügbaren Informationen über die Bildung von wirksamen Metaboliten und Abbauprodukten vorzulegen, einschließlich der Informationen über:
—

Prozesse, Mechanismen und Reaktionen;

—
kinetische Daten oder sonstige Angaben zur Umwandlungsgeschwindigkeit sowie zum geschwindigkeitsbegrenzenden Faktor, sofern bekannt;

—
umweltbedingte und sonstige Faktoren, die Geschwindigkeit und Ausmaß der Umwandlung beeinflussen.

3.6.
Information über Auftreten oder mögliches Auftreten einer Resistenzentwicklung und entsprechende Vorgehensweisen

Soweit verfügbar sind Informationen über das mögliche Auftreten einer Resistenzentwicklung oder einer Kreuzresistenz vorzulegen.

3.7.
Empfohlene Maßnahmen und Vorkehrungen bei der Handhabung, der Lagerung, beim Transport oder im Brandfall

Das Sicherheitsdatenblatt gemäß Artikel 27 der Richtlinie 67/548/EWG des Rates⁽²⁾ ist für alle Wirkstoffe vorzulegen.

3.8.
Verfahren für die Vernichtung oder Entgiftung

3.8.1.
Kontrollierte Verbrennung

Die kontrollierte Verbrennung in einer geeigneten Verbrennungsanlage ist in vielen Fällen das beste bzw. einzige Verfahren für eine sichere Beseitigung von Wirkstoffen, kontaminierten Materialien oder kontaminierten Verpackungen. Wenn der Wirkstoff mehr als 60 % Halogene enthält, müssen das pyrolytische Verhalten des Wirkstoffs unter kontrollierten Bedingungen (sofern relevant, einschließlich Sauerstoffzufuhr und definierter Verweildauer) bei 800^o C und der Gehalt an polyhalogenierten Dibenzo-p-dioxinen und Dibenzo-furanen in den Verbrennungsprodukten angegeben werden. Der Antragsteller muß genaue Anweisungen für eine sichere Entsorgung geben.

3.8.2.
Sonstiges

Wenn sonstige Verfahren zur Entsorgung von Wirkstoffen, kontaminierten Verpackungen und Materialien vorgeschlagen werden, sind sie ausführlich zu beschreiben. Für diese Verfahren sind Angaben vorzulegen, damit ihre Effektivität und Sicherheit geprüft werden kann.

3.9.
Notfallmaßnahmen für den Fall eines Unfalls

Verfahren zur Dekontaminierung von Wasser für den Fall eines Unfalls sind anzugeben.

4.
Analyseverfahren

Einleitung

Die Bestimmungen dieses Abschnitts betreffen lediglich die Analysemethoden, die bei Kontrollen nach der Zulassung und zu Überwachungszwecken erforderlich sind. Bezüglich der Analysemethoden, die zur Gewinnung der Daten gemäß dieser Richtlinie oder für andere Zwecke eingesetzt werden, muß der Antragsteller die verwendete Methode begründen; gegebenenfalls werden für solche Methoden gesonderte Leitlinien auf der Grundlage der gleichen Anforderungen ausgearbeitet, die für Methoden zur Kontrolle nach der Zulassung und für Überwachungszwecke gelten. Es müssen Beschreibungen der Methoden einschließlich der Einzelheiten über verwendete Geräte und Reagenzien sowie über die Bedingungen vorgelegt werden. Soweit praktisch möglich, sollten diese Methoden einfach sein, möglichst wenig Kosten verursachen und mit allgemein verfügbaren Geräten durchzuführen sein. Für die Zwecke dieses Abschnitts gilt folgendes:

Verunreinigungen	Jeder Bestandteil neben dem reinen Wirkstoff im technischen Wirkstoff (einschließlich nicht wirksamer Isomere), der bei der Herstellung oder durch Abbau während der Lagerung entsteht.
Relevante Verunreinigungen	Verunreinigungen von toxikologischer und/oder ökotoxikologischer oder ökologischer Bedeutung.
Signifikante Verunreinigungen	Verunreinigungen von mehr als 1 g/kg im technischen Wirkstoff.
Metaboliten	Stoffwechselprodukte schließen Abbau- oder Reaktionsprodukte des Wirkstoffs ein.
Relevante Metaboliten	Stoffwechselprodukte von toxikologischer und/oder ökotoxikologischer oder ökologischer Bedeutung.

Auf Anforderung müssen folgende Proben zur Verfügung gestellt werden:

(i): Analysenstandards des reinen Wirkstoffs,
(ii): Proben des technischen Wirkstoffs,
(iii): Analysenstandards der relevanten Metaboliten und aller in der Rückstandsdefinition eingeschlossenen Verbindungen,
(iv): falls verfügbar, Proben von Referenzsubstanzen der relevanten Verunreinigungen.

4.1.
Methode zur Analyse des technischen Wirkstoffs

Im Sinne dieses Unterpunkts gelten folgende Definitionen:

(i)

Spezifizität

Spezifizität ist die Fähigkeit einer Methode, zwischen dem zu analysierenden Stoff und anderen Stoffen zu unterscheiden.

(ii)

Linearität

Linearität ist die Fähigkeit einer Methode, innerhalb eines gegebenen Bereichs eine annehmbare lineare Korrelation zwischen den Ergebnissen und der Konzentration des zu analysierenden Stoffs in der Probe zu liefern.

(iii)

Genauigkeit

Die Genauigkeit einer Methode ist als der Grad definiert, mit dem der für eine Probe bestimmte Wert des zu analysierenden Stoffs den anerkannten Referenzwerten entspricht (vgl. ISO 5725).

(iv)

Präzision

Die Präzision ist definiert als der Grad der Übereinstimmung zwischen unabhängig unter vorgeschriebenen Testbedingungen erzielten Ergebnissen.

Wiederholbarkeit ist die Präzision unter wiederholbaren Bedingungen, d. h. unter Bedingungen, unter denen unabhängige Untersuchungsergebnisse mit derselben Methode im selben Labor von denselben Personen mit denselben Geräten kurz nacheinander erzielt werden.

Die Vergleichbarkeit muß nicht angegeben werden für den technischen Wirkstoff (zur Definition der Vergleichbarkeit vgl. ISO 5725).

4.1.1. Die vollständig beschriebenen Methoden müssen für die Bestimmung des reinen Wirkstoffs im technischen Wirkstoff gemäß der Unterlage für die Eintragung in Anhang I der Richtlinie 91/414/EWG geliefert werden. Die Anwendbarkeit von bestehenden CIPAC-Methoden ist anzugeben.

4.1.2. Weiterhin sind Methoden zur Bestimmung der signifikanten und/oder relevanten Verunreinigungen und Zusatzstoffe (z. B. Stabilisatoren) im technischen Wirkstoff zu liefern.

4.1.3. Spezifizität, Linearität, Genauigkeit und Wiederholbarkeit

4.1.3.1. Die Spezifizität der vorgelegten Methoden ist nachzuweisen und anzugeben. Darüber hinaus sind Interferenzen durch andere im technischen Wirkstoff enthaltene Substanzen (z. B. Isomere, Verunreinigungen oder Zusatzstoffe) zu bestimmen. Zwar können die durch andere Bestandteile verursachten Interferenzen bei der Bewertung der Genauigkeit der vorgeschlagenen Methode zur Bestimmung des reinen Wirkstoffs im industriell hergestellten Wirkstoff als systematische Fehler bezeichnet werden, jegliche Interferenz, die mehr als ± 3 % der bestimmten Gesamtmenge ausmacht, muß jedoch erklärt werden. Der Grad der Interferenzen der Methoden zur Bestimmung der Verunreinigungen ist ebenfalls zu belegen.

4.1.3.2. Die Linearität der vorgeschlagenen Methode muß über einen angemessenen Bereich ermittelt und angegeben werden. Bei der Bestimmung des reinen Wirkstoffs muß der Kalibrierbereich den höchsten und den niedrigsten Nenngehalt des zu bestimmenden Stoffes in der jeweiligen Analysenlösung um mindestens 20 % überschreiten. Zur Kalibrierung ist eine Doppelbestimmung bei 3 oder mehr Konzentrationen durchzuführen. Als Alternative dazu sind jedoch auch 5 Einzelbestimmungen zulässig. Die vorgelegten Berichte müssen die Gleichung für die Eichkurve, den Korrelationskoeffizienten sowie repräsentative und ordnungsgemäß gekennzeichnete Beschreibungen der Analysenunterlagen, z. B. Chromatogramme einschließen.

4.1.3.3. Die Genauigkeit ist für Methoden zur Bestimmung des reinen Wirkstoffs und der signifikanten und/oder relevanten Verunreinigungen im technischen Wirkstoff erforderlich.

4.1.3.4. Bei der Bestimmung des reinen Wirkstoffs sind für die Wiederholbarkeit grundsätzlich mindestens 5 Bestimmungen durchzuführen. Die relative Standardabweichung (% RSD) muß berichtet werden. Ausreißer, die mit einer geeigneten Methode ermittelt wurden (z. B. Dixons- oder Grubbs-Test), können verworfen werden. Ist dies geschehen, so muß es deutlich angegeben werden. Es muß versucht werden, den Grund für das Auftreten von Ausreißern zu erklären.

4.2.
Methoden zur Bestimmung von Rückständen

Die Methoden müssen die Bestimmung des reinen Wirkstoffs und/oder der relevanten Metaboliten ermöglichen. Für jede Methode und jede relevante repräsentative Matrix müssen die Spezifizität, die Präzision, die Wiederfindungsraten und die Bestimmungsgrenze experimentell ermittelt und angegeben werden. Grundsätzlich sollte es sich bei den vorgeschlagenen Methoden um Multimethoden handeln; eine Standard-Multimethode muß geprüft und ihre Eignung zur Rückstandsbestimmung angegeben werden. In den Fällen, wo es sich bei den vorgeschlagenen Methoden nicht um Multimethoden handelt oder eine Bestimmung mit einer Standard-Multimethode nicht möglich ist, ist eine alternative Methode vorzuschlagen. Sollte diese Anforderung zu einer übermäßigen Anzahl an Einzelmethoden führen, kann auch eine Methode, die eine gemeinsame Bestimmung der einzelnen Verbindungen über ein Produkt erlaubt ( „common moiety method” ), zugelassen werden. Im Sinne dieses Abschnittes gelten folgende Definitionen:

(i)

Spezifizität

Spezifizität ist die Fähigkeit einer Methode, zwischen dem zu analysierenden Stoff und anderen Stoffen zu unterscheiden.

(ii)

Präzision

Die Präzision ist definiert als der Grad der Übereinstimmung zwischen unabhängig unter vorgeschriebenen Bedingungen erzielten Ergebnissen.

Wiederholbarkeit: Präzision unter wiederholbaren Bedingungen, d. h. unter Bedingungen, unter denen unabhängige Untersuchungsergebnisse mit derselben Methode im selben Labor von denselben Personen mit denselben Geräten kurz nacheinander erzielt werden.

Vergleichbarkeit: Da die in den entsprechenden Veröffentlichungen (z. B. ISO 5725) gegebenen Definitionen der Vergleichbarkeit im allgemeinen nicht auf die Analyse von Rückständen angewandt werden können, wird die Vergleichbarkeit für die Zwecke dieser Richtlinie als Validierung definiert, bei der die Methode durch wiederholte Versuche zur Ermittlung der Wiederfindungsraten mit repräsentativen Matrizes und bei repräsentativen Konzentrationen von mindestens einem weiteren Laboratorium validiert wird, das unabhängig von demjenigen ist, das ursprünglich die Methode ausgearbeitet hat. (Dieses unabhängige Labor kann zu derselben Firma gehören.) (Validierung durch unabhängige Laboratorien).

(iii)

Wiederfindungsrate

Der Prozentsatz der Menge des Wirkstoffs oder des relevanten Metaboliten, der einer Probe der geeigneten Matrix, die keine nachweisbaren Mengen des zu analysierenden Stoffes enthält, ursprünglich zugegeben wurde.

(iv)

Bestimmungsgrenze

Die Bestimmungsgrenze (oft auch Quantifizierungsgrenze genannt) ist definiert als die geringste untersuchte Konzentration, bei der eine annehmbare mittlere Wiederfindungsrate erzielt wird (normalerweise 70-110 % bei einer relativen Standardabweichung von vorzugsweise ≤ 20 %; in bestimmten begründeten Ausnahmefällen können niedrigere oder höhere durchschnittliche Wiederfindungsraten sowie höhere relative Standardabweichungen zugelassen werden).

4.2.1. Rückstände in Pflanzen und/oder pflanzlichen Erzeugnissen, Lebensmitteln (pflanzlichen und tierischen Ursprungs), Futtermitteln Die vorgeschlagenen Methoden müssen zur Bestimmung aller Bestandteile der Rückstandsdefinition, die gemäß Abschnitt 6 Nummern 6.1 und 6.2 vorgelegt wurde, geeignet sein, um es den Mitgliedstaaten zu ermöglichen, die Einhaltung festgelegter MRL-Werte zu überprüfen oder um abstreifbare Rückstände zu bestimmen. Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten. Die Wiederholbarkeit ist zu bestimmen und anzugeben. Die identischen Testproben können aus einer üblichen Feldprobe, die gewachsene Rückstände enthält, zubereitet werden. Alternativ dazu können die identischen Testproben aus Teilen einer üblichen unbehandelten Probe hergestellt werden, denen definierte Mengen des zu analysierenden Stoffes zugesetzt wurden. Die Ergebnisse einer Validierung durch unabhängige Laboratorien müssen angegeben werden. Die Bestimmungsgrenze einschließlich der einzelnen und der durchschnittlichen Wiederfindungsraten müssen ermittelt und angegeben werden. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.

4.2.2. Bodenrückstände Es sind Methoden zur Analyse des Bodens auf Rückstände des Wirkstoffs und/oder der relevanten Metaboliten vorzulegen. Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um die Rückstände des Wirkstoffs und/oder die relevanten Metaboliten zu bestimmen und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten. Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten, sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben. Die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze darf eine Konzentration nicht überschreiten, die angesichts der Exposition der nicht zu den Zielgruppen gehörenden Organismen oder aufgrund von phytotoxischen Auswirkungen bedenklich ist. Normalerweise sollte die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze 0,05 mg/kg nicht überschreiten.

4.2.3. Rückstände im Wasser (einschließlich Trinkwasser, Grund- und Oberflächenwasser) Es sind Methoden zur Analyse des Wassers auf Rückstände des Wirkstoffs und/oder der relevanten Metaboliten vorzulegen. Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten. Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten, sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben. Bei Trinkwasser darf die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze 0,1 μg/l nicht überschreiten. Bei Oberflächenwasser darf die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze eine Konzentration nicht überschreiten, deren Auswirkung auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Organismen als unannehmbar gemäß den Anforderungen des Anhangs VI angesehen wird.

4.2.4. Rückstände in der Luft Es sind Methoden zur Bestimmung in der Luft für den Wirkstoff und/oder die relevanten Metaboliten, die während oder kurz nach der Anwendung gebildet werden, vorzulegen, es sei denn, es kann gerechtfertigt werden, daß eine Exposition der Anwender, des Betriebspersonals oder von Umstehenden unwahrscheinlich ist. Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten. Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben. Die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze muß relevante gesundheitlich begründete Grenzwerte oder relevante Expositionswerte berücksichtigen.

4.2.5. Rückstände in Körperflüssigkeiten und Geweben Wenn der Wirkstoff als toxisch oder sehr toxisch eingestuft wurde, müssen geeignete Analysemethoden vorgelegt werden. Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten. Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten, sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.

5.
Toxikologische und Metabolismus-Untersuchungen des Wirkstoffs

Einleitung

i)

Die vorgelegten Angaben zusammen mit den Angaben, die eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen betreffen, müssen hinreichend sein, um eine Bewertung des Risikos von Personen, die das betreffende wirkstoffhaltige Pflanzenschutzmittel anwenden oder damit umgehen, sowie über das Risiko für den Menschen durch Rückstände in Nahrung und Wasser zu ermöglichen. Darüber hinaus müssen die Angaben ausreichen, um

—: zu entscheiden, ob der Wirkstoff in Anhang I aufgenommen werden kann oder nicht;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen hinsichtlich einer Aufnahme in Anhang I festzulegen;
—: den Wirkstoff hinsichtlich der Gefahr einzustufen;
—: einen entsprechenden ADI (Acceptable Daily Intake) für den Menschen festzusetzen;
—: AOEL-Werte (Acceptable Operator Exposure Level) festzusetzen;
—: die auf Verpackungen (Behältnissen) zu verwendenden Gefahrensymbole und Gefahrenbezeichnungen sowie Gefahrenhinweise und Sicherheitsratschläge zum Schutz von Mensch, Tier und Umwelt festzulegen;
—: geeignete Erste-Hilfe-Maßnahmen sowie diagnostische und therapeutische Maßnahmen festzulegen, die nach einer Vergiftung von Menschen durchzuführen sind, und
—: Art und Ausmaß des Risikos für Menschen und Tiere (normalerweise vom Menschen gefütterte, gehaltene oder verzehrte Tierarten) sowie für andere Wirbeltierarten, die keine Zielarten sind, bewerten zu können.

ii)

Es ist notwendig, sämtliche bei den routinemäßigen toxikologischen Prüfungen festgestellten potentiellen Schadwirkungen (auch auf Organe und spezielle Systeme, wie im Falle der Immuntoxizität und Neurotoxizität) zu untersuchen und zu berichten, und solche zusätzlichen Untersuchungen durchzuführen und zu berichten, die notwendig sein können, um die möglichen Mechanismen zu erforschen, NOAEL-Werte (No Observed Adverse Effect Level) festzusetzen und die Bedeutung dieser Schadwirkungen zu bewerten. Sämtliche verfügbaren biologischen Daten und Angaben, die für die Bewertung des Toxizitätsprofils des untersuchten Stoffs von Belang sind, müssen berichtet werden.

iii)

Da sich Verunreinigungen auf das toxikologische Verhalten auswirken können, muß für jede vorgelegte Studie eine genaue Beschreibung (Spezifikation) des verwendeten Materials gemäß Nummer 1.11 vorgelegt werden. Die Prüfungen sind mit den Wirkstoffen entsprechend der Spezifikation für die Herstellung der zuzulassenden Zubereitung durchzuführen, es sei denn, es sind radioaktiv markierte Stoffe vorgeschrieben oder gestattet.

iv)

Prüfungen unter Verwendung eines im Labor oder in einer Pilotanlage erzeugten Wirkstoffs müssen mit dem fabrikmäßig hergestellten Wirkstoff wiederholt werden, es sei denn, es kann gerechtfertigt werden, daß für die Zwecke der toxikologischen Prüfung und Bewertung das verwendete Prüfungsmaterial im wesentlichen das gleiche ist. Bei Zweifeln müssen geeignete Zusatzstudien vorgelegt werden, damit darüber befunden werden kann, ob eine Wiederholung der Prüfungen erforderlich ist.

v)

Im Falle von Prüfungen, bei denen die Wirkstoffapplikation über einen gewissen Zeitraum erfolgt, ist vorzugsweise Wirkstoff ein- und derselben Charge zu verwenden, sofern dessen Stabilität dies gestattet.

vi)

Bei allen Untersuchungen ist die tatsächlich erreichte Dosis in mg/kg Körpergewicht bzw. in anderen geeigneten Einheiten anzugeben. Erfolgt die Verabreichung mit dem Futter, so ist die Prüfsubstanz gleichmäßig im Futter zu verteilen.

vii)

Enthält der Endrückstand (dem der Verbraucher oder das Betriebspersonal gemäß Anhang III Nummer 7.2.3 ausgesetzt ist) als Ergebnis des Stoffwechsels oder eines anderen Prozesses in oder auf behandelten Pflanzen oder als Ergebnis der Verarbeitung der behandelten Erzeugnisse einen Stoff, der weder Wirkstoff ist, noch als Metabolit in Säugetieren gefunden wurde, so ist es notwendig, die Toxizität dieser Bestandteile des Endrückstands zu untersuchen, solange nicht nachgewiesen werden kann, daß die Exposition des Verbrauchers oder des Betriebspersonals keine nennenswerte Gesundheitsgefahr birgt. Toxikokinetische und Metabolismus-Prüfungen der Metaboliten und Abbauprodukte sollten nur dann durchgeführt werden, wenn die toxikologischen Befunde zu den Metaboliten nicht mit Hilfe der zum Wirkstoff vorliegenden Ergebnisse bewertet werden können.

viii)

Die Art der Verabreichung der Prüfsubstanz hängt von den Hauptexpositionswegen ab. Erfolgt die Exposition hauptsächlich über die Gasphase, so kann es zweckmäßiger sein, Inhalationsversuche anstelle oraler Versuche durchzuführen.

5.1.
Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Ausscheidung und Metabolismus bei Säugetieren

Auf diesem Gebiet können bereits einige wenige, nachstehend beschriebene, auf eine Tierart (normalerweise die Ratte) beschränkte Daten genügen. Diese Daten können nützliche Hinweise für die Planung und Auswertung der nachfolgenden Toxizitätsprüfungen geben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß für die Übertragung der Tierdaten auf den Menschen Informationen über die Unterschiede zwischen den Arten von entscheidender Bedeutung sein können und daß Angaben zur dermalen Penetration, Absorption, Verteilung, Ausscheidung und zum Stoffwechsel für die Bewertung des Anwenderrisikos nützlich sein können. Es ist nicht möglich, detaillierte Anforderungen für alle Bereiche festzulegen, da die exakten Angaben von den Befunden für jede einzelne Prüfsubstanz abhängig sind.

Zweck der Prüfungen

Die Prüfungen sollen hinreichend Daten liefern, die

—: eine Bewertung der Absorptionsrate und -menge,
—: die Verteilung im Gewebe und die Ausscheidungsrate und -menge der Prüfsubstanz und ihrer relevanten Metaboliten,
—: die Identifizierung der Metaboliten und den Stoffwechselverlauf erlauben.

Die Auswirkungen der Dosis auf diese Parameter sowie die Frage, ob bei einfacher Substanzverabreichung gegenüber der mehrfachen Substanzverabreichung Unterschiede auftreten, sollen ebenfalls untersucht werden.

Veranlassung

Eine toxikokinetische Prüfung an der Ratte mit einmaliger Gabe (orale Verabreichung) in mindestens zwei verschiedenen Dosierungen sowie eine toxikokinetische Prüfung an der Ratte mit wiederholter Gabe (orale Verabreichung) in einer Dosisgruppe sind ebenfalls durchzuführen und zu berichten. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, zusätzliche Prüfungen an anderen Arten (wie Ziegen oder Hühnern) durchzuführen.

Prüfrichtlinien

Richtlinie 87/302/EWG der Kommission vom 18. November 1987 zur neunten Anpassung der Richtlinie 67/548/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe an den technischen Fortschritt⁽³⁾, Teil B, Toxikokinetik.

5.2.
Akute Toxizität

Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer einmaligen Wirkstoffexposition abzuschätzen, insbesondere über folgende Aspekte:

—: die Toxizität des Wirkstoffs;
—: den zeitlichen Verlauf und Besonderheiten der Auswirkungen der Vergiftung mit allen Einzelheiten von Verhaltensänderungen und der möglichen makroskopisch-pathologischen Befunde;
—: wenn möglich den Mechanismus der toxischen Wirkung;
—: die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

Prüfrichtlinien

Die Prüfung ist nach der Methode B 6 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

5.3.
Kurzzeittoxizität

Die Prüfungen der Kurzzeittoxizität müssen Aufschluß über die Wirkstoffmenge geben, die unter Versuchsbedingungen ohne toxische Wirkung toleriert werden kann. Solche Untersuchungen lassen Rückschlüsse auf das Risiko für Personen zu, die wirkstoffhaltige Zubereitungen anwenden oder damit umgehen. Kurzzeitversuche lassen insbesondere mögliche kumulative Wirkungen des Wirkstoffs und die Gefährdung des stark exponierten Betriebspersonals erkennen. Darüber hinaus liefern Kurzzeitversuche nützliche Erkenntnisse für die Durchführung von Untersuchungen der chronischen Toxizität. Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition zu ermöglichen, insbesondere zu ermitteln:

—: den Zusammenhang zwischen Dosis und Schadwirkung;
—: die Wirkstofftoxizität einschließlich, falls möglich, den NOAEL;
—: gegebenenfalls Zielorgane;
—: den zeitlichen Verlauf und Symptome der Vergiftung mit genauer Angabe der Verhaltensauffälligkeiten und möglichen pathologischen Autopsiebefunden;
—: besondere toxische Wirkungen und pathologische Veränderungen;
—: gegebenenfalls Persistenz und Reversibilität bestimmter Vergiftungserscheinungen nach Absetzen der Verabreichung;
—: falls möglich, Beschreibung der Wirkungsweise der Vergiftung und
—: das relative Risiko entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

Methode B 14 der Richtlinie 92/69/EWG — Rückmutationstest mit Salmonella Typhimurium

Methode B 10 der Richtlinie 92/69/EWG — Cytogenetischer in-vitro-Test mit Säugetierzellen

Teil B der Richtlinie 87/302/EWG — in-vitro-Genmutationstest mit Säugetierzellen

5.4.2.
In-vivo-Untersuchungen mit somatischen Zellen

Veranlassung

Falls alle Ergebnisse der in-vitro-Untersuchungen negativ ausfallen, so müssen weitere Untersuchungen unter Berücksichtigung anderer relevanter verfügbarer Angaben (einschließlich toxikokinetischer, toxikodynamischer und physikalisch-chemischer Daten und Daten für analoge Substanzen) durchgeführt werden. Der Test kann eine in-vivo oder eine in-vitro-Untersuchung mit einem anderen als dem/den zuvor verwendeten Metabolismus-System(en) sein. Fällt der cytogenetische in-vitro-Test positiv aus, so ist ein in-vivo-Test mit somatischen Zellen (Metaphasenanalyse im Knochenmark von Nagern oder Mikronucleustest bei Nagern) durchzuführen. Fällt einer der in-vitro-Genmutationstests positiv aus, so ist ein in-vivo-Test zur Prüfung auf eine unplanmäßige DNS-Synthese oder ein Fellfleckentest an der Maus durchzuführen.

Prüfrichtlinien

Zulässige Prüfrichtlinien sind:

Methode B 12 der Richtlinie 92/69/EWG — Mikronucleus-Test;

Teil B der Richtlinie 87/302/EWG — Fellfleckentest an der Maus;

Teil B 11 der Richtlinie 92/69/EWG — cytogenetischer in-vivo-Test im Knochenmark von Säugetieren, Chromosomenanalyse.

5.4.3.
In-vivo-Untersuchungen mit Keimzellen

Veranlassung

Fallen die Ergebnisse einer In-vitro-Untersuchung mit somatischen Zellen positiv aus, so können in-vivo-Prüfungen auf Keimzellschädigungen gerechtfertigt sein. Die Notwendigkeit der Durchführung dieser Prüfungen ist von Fall zu Fall abzuwägen, wobei den toxikokinetischen Daten, der Anwendung und der zu erwartenden Exposition Rechnung zu tragen ist. Mit geeigneten Testverfahren sind die DNS-Interaktion (z. B. Prüfung auf dominant-letale Mutationen) und das Potential erblicher Wirkungen zu untersuchen und die erblichen Wirkungen nach Möglichkeit quantitativ zu bestimmen. Es wird darauf hingewiesen, daß aufgrund ihrer Kompliziertheit die Durchführung quantitativer Untersuchungen einer besonderen Rechtfertigung bedarf.

5.5.
Langzeittoxizität und Kanzerogenität

Zweck der Prüfungen

Die durchgeführten und berichteten Langzeituntersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten über den Wirkstoff müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition abzuschätzen und insbesondere ausreichend sein, um

—: die schädlichen Folgen der Wirkstoffexposition zu bestimmen;
—: gegebenenfalls Zielorgane zu ermitteln;
—: die Dosis-Wirkungsbeziehung zu ermitteln;
—: die Veränderungen der beobachteten Vergiftungserscheinungen und -befunde zu ermitteln und
—: den NOAEL festzusetzen.

Auch müssen die Kanzerogenitätsuntersuchungen zusammen mit anderen einschlägigen Daten und Angaben über den Wirkstoff ausreichend sein, die Gefahren für den Menschen durch wiederholte Wirkstoffexposition abzuschätzen und insbesondere ausreichen, um

—: die kanzerogene Wirkung der Wirkstoffexposition zu bestimmen;
—: festzustellen, welche Tumore art- oder organspezifisch auftreten;
—: die Dosis-Wirkungsbeziehung zu ermitteln und
—: bei nichtgentoxischen Kanzerogenen herauszufinden, welche Höchstdosis keinerlei schädliche Auswirkungen hat (Schwellendosis).

Veranlassung

Für alle Wirkstoffe ist die Langzeit-Toxizität und -Kanzerogenität zu bestimmen. Wird in Ausnahmefällen geltend gemacht, daß auf diese Prüfungen verzichtet werden könne, so ist dies stichhaltig zu begründen, beispielsweise in Fällen, in denen toxikokinetisch belegt ist, daß die Aufnahme des Wirkstoffs weder über den Darm, noch über die Haut oder die Lunge erfolgt.

Versuchsbedingungen

Orale Langzeit-Toxizitäts- und -Kanzerogenitätsuntersuchungen (2 Jahre) des Wirkstoffs an der Ratte müssen durchgeführt werden; diese Untersuchungen können miteinander kombiniert werden. Auch eine Kanzerogenitätsuntersuchung des Wirkstoffs an der Maus muß durchgeführt werden. Wird ein nichtgentoxischer Mechanismus für die Kanzerogenität vermutet, so istein stichhaltig begründeter Fall nebst relevanten Versuchsdaten vorzuweisen, die auch die Daten umfassen müssen, mit denen der angenommene Wirkungsmechanismus nachgewiesen wird. Während die Standard-Bezugsdaten für die Beurteilung der behandlungsbedingten Reaktionen die gleichzeitig (im selben Versuch) erhobenen Kontrolldaten sind, können historische Kontrolldaten bei der Interpretation von bestimmten Kanzerogenitätsuntersuchungen hilfreich sein. Werden historische Kontrolldaten vorgelegt, so sollten sie von derselben Art und demselben Stamm unter gleichen Haltungsbedingungen sein und aus zeitgemäßen Untersuchungen stammen. Die Angaben zu den historischen Kontrolldaten müssen folgendes umfassen:

—: Identifikation von Art und Stamm, Name des Lieferanten und Identifikation der besonderen Kolonie, sofern der Lieferant über mehr als eine Niederlassung verfügt;
—: Name des Labors und Zeitpunkt der Durchführung der Untersuchung;
—: Beschreibung der allgemeinen Haltungsbedingungen der Tiere, einschließlich der Angabe der Futtermittelart oder -marke, und nach Möglichkeit Angabe der aufgenommenen Nahrungsmenge;
—: ungefähres Alter der Kontrolltiere in Tagen zu Versuchsbeginn und zum Zeitpunkt der Tötung bzw. des Todes;
—: Beschreibung der Mortalität der Kontrollgruppe, die während oder am Ende der Untersuchung zu beobachten war, sowie andere sachdienliche Beobachtungen (z. B. Krankheiten, Infektionen);
—: Name des Labors und der Wissenschaftler, die für die Ermittlung und Auswertung der Daten der pathologischen Untersuchung verantwortlich sind, und
—: eine Erklärung über die Art der Tumore, die zur Erstellung der Inzidenzdaten zusammengefaßt wurden.

Die Testdosierungen, einschließlich der Höchstdosis, sind aufgrund der Befunde der Kurzzeitprüfungen sowie der toxikokinetischen und Metabolismus-Befunde, sofern diese zum Zeitpunkt der Planung der betreffenden Prüfungen vorliegen, auszuwählen. Die für die Kanzerogenitätsuntersuchung verwendete Höchstdosis ist so zu wählen, daß sie minimale Toxizitätssymptome hervorruft, wie einen leichten Rückgang der Körpergewichtszunahme (weniger als 10 %), ohne jedoch Gewebsnekrosen oder Stoffwechselsättigung zu verursachen und ohne die normale Lebenserwartung durch andere als tumorbedingte Folgen wesentlich zu senken. Wird die Langzeit-Toxizitätsprüfung separat durchgeführt, so ist die dafür verwendete Höchstdosis so zu wählen, daß sie eindeutige Toxizitätssymptome hervorruft, ohne jedoch übermäßig letal zu wirken. Höhere, übermäßig toxische Dosen gelten für die durchzuführenden Bewertungen als irrelevant. Bei der Erfassung der Daten und der Erstellung der Berichte darf die Inzidenz der gefundenen gutartigen und bösartigen Tumore nicht miteinander verquickt werden, sofern nicht eindeutig feststeht, daß die gutartigen Tumore mit der Zeit bösartig werden. Ebenso dürfen ungleiche, nichtassoziierte Tumore im selben Organ, ob gutartig oder bösartig, bei der Berichterstattung nicht miteinander verquickt werden. Zur Vermeidung von Mißverständnissen ist für die Bezeichnung und Beschreibung von Tumoren eine Terminologie zu verwenden, wie sie von der Amerikanischen Gesellschaft für toxikologische Pathologie⁽⁵⁾ oder dem Hannoverschen Tumorregister (RENI) entwickelt worden ist. Dabei ist anzugeben, welche Terminologie verwendet wird. Für die histopathologische Untersuchung ausgewähltes Gewebsmaterial muß auch Material umfassen, mit dem weiterer Aufschluß über die makroskopisch-pathologischen Läsionen gewonnen werden kann. Soweit für die Aufdeckung der Wirkungsweise von Belang bzw. soweit verfügbar, sind auch histologische Spezialtechniken (Färben), histochemische Techniken und Untersuchungen unter dem Elektronenmikroskop durchzuführen und zu berichten.

Prüfrichtlinien

Die Untersuchungen sind gemäß Teil B der Richtlinie 87/302/EWG (Prüfung auf chronische Toxizität, Prüfung auf Kanzerogenität oder kombinierte Studie zur Prüfung auf Kanzerogenität und chronische Toxizität) durchzuführen.

5.6.
Reproduktionstoxizität

Die schädlichen Auswirkungen auf die Reproduktion lassen sich in zwei große Gruppen unterteilen:

—: Störungen der männlichen bzw. weiblichen Fruchtbarkeit und
—: Störungen der normalen Entwicklung der Nachkommenschaft (Entwicklungstoxizität).

Prüfungs- und berichterstattungspflichtig sind alle möglichen Auswirkungen auf die Reproduktionsphysiologie männlicher und weiblicher Individuen, sowie mögliche Auswirkungen auf die vor- und nachgeburtliche Entwicklung. Wird in außergewöhnlichen Fällen geltend gemacht, daß auf diese Prüfungen verzichtet werden könne, so ist dies stichhaltig zu begründen. Während die Standard-Bezugsdaten für die Beurteilung der behandlungsbedingten Reaktionen die gleichzeitig (im selben Versuch) erhobenen Kontrolldaten sind, können historische Kontrolldaten bei der Interpretation bestimmter Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität hilfreich sein. Werden historische Kontrolldaten vorgelegt, so sollten sie von derselben Art und demselben Stamm unter gleichen Haltungsbedingungen sein und aus zeitgemäßen Untersuchungen stammen. Die Angaben zu den historischen Kontrolldaten müssen folgendes umfassen:

—: Identifikation von Art und Stamm, Name des Lieferanten und Identifikation der besonderen Kolonie, sofern der Lieferant über mehr als eine Niederlassung verfügt;
—: Name des Labors und Zeitpunkt der Durchführung der Untersuchung;
—: Beschreibung der allgemeinen Haltungsbedingungen der Tiere, einschließlich der Angabe der Futtermittelart oder -marke und nach Möglichkeit Angabe der aufgenommenen Nahrungsmenge;
—: ungefähres Alter der Kontrolltiere in Tagen zu Versuchsbeginn und zum Zeitpunkt der Tötung bzw. des Todes;
—: Beschreibung der Mortalität der Kontrollgruppe, die während oder am Ende der Untersuchung zu beobachten war, sowie andere sachdienliche Beobachtungen (z. B. Krankheiten, Infektionen);
—: Name des Labors und der Wissenschaftler, die für die Ermittlung und Auswertung der Daten der toxikologischen Prüfung verantwortlich sind.

5.6.1.
Mehrgenerationenuntersuchungen

Zweck der Prüfung

Die angegebenen Untersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten und Angaben über den Wirkstoff müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition für die Reproduktion abzuschätzen und insbesondere ausreichend sein, um

—: die direkten und indirekten Folgen der Wirkstoffexposition auf die Reproduktion zu bestimmen;
—: eine etwaige Steigerung allgemeiner (bei den Prüfungen auf Kurzzeittoxizität und chronische Toxizität festgestellter) toxischer Wirkungen zu ermitteln;
—: die Dosis-Wirkungsbeziehungen zu ermitteln;
—: die Veränderungen der beobachteten Vergiftungserscheinungen und -befunde zu ermitteln und
—: den NOAEL festzusetzen.

Veranlassung

Eine Reproduktionstoxizitätsprüfung an der Ratte über mindestens zwei Generationen ist stets durchzuführen.

Prüfrichtlinien

Die Prüfungen sind gemäß Teil B der Richtlinie 87/302/EWG (Reproduktionstoxizitätstest über zwei Generationen) durchzuführen. Das Organgewicht der Reproduktionsorgane ist ebenfalls zu berichten.

Weitere Studien

Falls für eine bessere Abschätzung der Auswirkungen auf die Reproduktion noch Angaben erforderlich sind und diese Angaben noch nicht verfügbar sind, kann es erforderlich sein, ergänzende Untersuchungen durchzuführen, um folgende Angaben zu erstellen:

—: getrennte Untersuchungen mit Männchen und Weibchen;
—: drei-Segment-Anordnung;
—: dominant-letal-Versuch zur Beurteilung der Wirkungen auf die männliche Fertilität;
—: kreuzweise Verpaarung behandelter Männchen mit unbehandelten Weibchen und umgekehrt;
—: Auswirkungen auf die Spermatogenese;
—: Auswirkungen auf die Oogenese;
—: Motilität, Mobilität und Morphologie der Spermien;
—: Prüfung der Hormonaktivität.

5.6.2.
Prüfung auf Entwicklungstoxizität

Zweck der Prüfungen

Die angegebenen Untersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten über den Wirkstoff müssen ausreichend sein, die Auswirkungen der wiederholten Wirkstoffexposition für die Embryonal- und Fötalentwicklung abzuschätzen und insbesondere ausreichend sein, um

—: die direkten und indirekten Auswirkungen der Wirkstoffexposition auf die Embryonal- und Fötalentwicklung zu bestimmen;
—: jedwede maternale Toxizität zu bestimmen;
—: die Dosis-Wirkungsbeziehung bei Muttertier und Nachkommenschaft zu ermitteln;
—: die Veränderungen der beobachteten Vergiftungssymptome und -befunde festzustellen und
—: den NOAEL festzusetzen.

Ferner sollen die Prüfungen weiteren Aufschluß über die Zunahme der allgemeinen toxischen Wirkungen bei trächtigen Weibchen geben.

Veranlassung

Die Prüfungen sind stets durchzuführen.

Versuchsbedingungen

Die Bestimmung der Entwicklungstoxizität muß sowohl bei der Ratte als auch beim Kaninchen oral erfolgen. Fehlbildungen und Variationen sind getrennt zu dokumentieren. Der Bericht muß ein Glossar der Terminologie und der Diagnosegrundsätze für alle Fehlbildungen und Variationen enthalten.

Prüfrichtlinien

Die Prüfungen sind nach dem Verfahren des Teils B der Richtlinie 87/302/EWG (Teratogenitätsprüfung mit Nagern und Nichtnagern) durchzuführen.

5.7.
Prüfungen auf verzögerte Neurotoxizität

Zweck der Prüfung

Die Prüfung soll hinreichend Daten liefern, um zu bewerten, ob der Wirkstoff nach akuter Exposition verzögert neurotoxisch wirken kann.

Veranlassung

Bei Stoffen mit ähnlicher oder verwandter Struktur wie der von verzögert neurotoxisch wirkenden Stoffen, wie Organophosphatverbindungen, sind diese Prüfungen stets durchzuführen.

Prüfrichtlinien

Die Prüfungen sind nach der OECD-Richtlinie 418 durchzuführen.

5.8.
Andere toxikologische Prüfungen

5.8.1.
Toxikologische Prüfungen an Metaboliten gemäß Ziffer vii) der Einleitung

Für Stoffe, die keine Wirkstoffe sind, stellen ergänzende Untersuchungen keine routinemäßigen Prüfungen dar. Ob zusätzliche Prüfungen erforderlich sind, muß von Fall zu Fall entschieden werden.

5.8.2.
Zusätzliche Wirkstoffprüfungen

Zur Klärung beobachteter Auswirkungen können in bestimmten Fällen zusätzliche Prüfungen erforderlich sein. Diese Prüfungen können umfassen:

—: Untersuchug der Absorption, Verteilung, Ausscheidung und des Stoffwechsels;
—: Untersuchung des neurotoxischen Potentials;
—: Untersuchung des immuntoxischen Potentials;
—: Untersuchung sonstiger Verabreichungswege.

Ob zusätzliche Untersuchungen erforderlich sind, muß von Fall zu Fall entschieden werden; dabei ist den verfügbaren Ergebnissen der toxikologischen und Stoffwechseluntersuchungen sowie den wichtigsten Expositionswegen Rechnung zu tragen. Die erforderlichen Untersuchungen sind anhand der zu untersuchenden Parameter und der gesteckten Ziele individuell zu gestalten.

5.9.
Medizinische Daten

Soweit verfügbar und unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 5 der Richtlinie 80/1107/EWG des Rates vom 27. November 1980 zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch chemische, physikalische und biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit⁽⁶⁾ sind auch praktische Daten und Angaben über das Erkennen von Vergiftungssymptomen, die Wirksamkeit der Ersten Hilfe und therapeutische Maßnahmen zu übermitteln. Weitere spezifische Angaben zur Entwicklung von Gegengiften oder Behandlungsmedikamenten mit Tierversuchen sind ebenfalls zu übermitteln. Soweit von Belang, muß auch die Wirksamkeit potentieller Gegengifte ermittelt und darüber berichtet werden. Daten und Angaben zur Wirkung der Exposition von Menschen sind, soweit sie in entsprechender Qualität verfügbar sind, besonders von Nutzen, um die Zulässigkeit der Übertragung und der Schlußfolgerungen in Bezug auf besonders betroffene Organe, die Dosis-Wirkungsbeziehung sowie die Umkehrbarkeit toxischer Wirkungen bestätigen zu können. Solche Daten können aufgrund zufälliger oder beruflich bedingter Exposition gewonnen werden.

5.9.1.
Ärztliche Überwachung des Betriebspersonals

Berichte über Programme zur Gesundheitsüberwachung des Personals nebst genauen Angaben zur Art des Programms, zur Wirkstoffexposition und zur Exposition mit anderen Stoffen sind vorzulegen. Diese Berichte sollen nach Möglichkeit Daten zum Wirkungsmechanismus des Wirkstoffs enthalten. Diese Berichte sollen falls verfügbar Daten zu Personen enthalten, die bei der Herstellung oder nach der Anwendung des Wirkstoffs exponiert sind (z. B. im Rahmen von Wirksamkeitsversuchen). Auch sind verfügbare Angaben zur Sensibilisierung und allergischen Reaktionen des Betriebspersonals und anderen wirkstoffexponierten Personen zu übermitteln, gegebenenfalls mit Einzelheiten über eine etwaige Überempfindlichkeit. Die vorzulegenden Daten sollen Einzelheiten zur Häufigkeit, Höhe und Dauer der Exposition und der Symptome sowie anderer klinischer Informationen von Belang umfassen.

5.9.2.
Direkte Beobachtungen, z. B. klinische Fälle und unfallbedingte Vergiftungen

Verfügbare Berichte aus der offen zugänglichen Literatur über klinische Fälle und unfallbedingte Vergiftungen, sei es aus Fachzeitschriften oder offiziellen Berichten, sind zusammen mit den Berichten durchgeführter Folgeuntersuchungen einzureichen. Diese Berichte sollen ausführliche Beschreibungen der Art, Höhe und Dauer der Exposition, der klinischen Symptome, der Ersten Hilfe, der therapeutischen Maßnahmen sowie der durchgeführten Messungen und Beobachtungen enthalten. Zusammenfassungen und Kurzberichte reichen nicht aus. Solche Dokumentationen sind, soweit sie detailliert genug sind, besonders von Nutzen, um die Zulässigkeit der Übertragung vom Tier auf den Menschen zu bestätigen und unerwartete schädliche Auswirkungen beim Menschen festzustellen.

5.9.3.
Beobachtungen zur Exposition der Bevölkerung im allgemeinen und gegebenenfalls epidemiologische Prüfungen

Falls verfügbar, sind epidemiologische Untersuchungen, die nach anerkannten Regeln durchgeführt wurden⁽⁷⁾, mit Angaben zur Höhe und Dauer der Exposition von besonderem Wert und müssen vorgelegt werden.

5.9.4.
Vergiftungsdiagnose (Bestimmung des Wirkstoffs und.der Metaboliten), spezifische Vergiftungssymptome, klinische Prüfungen

Soweit verfügbar, muß eine eingehende Beschreibung der klinischen Anzeichen und Vergiftungssymptome, einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome und allen für die Diagnose wichtigen Einzelheiten zu klinischen Prüfungen, vorgelegt werden; sie muß genaue Einzelheiten zum zeitlichen Verlauf der Ingestion, dermalen Exposition oder Inhalation verschiedener Wirkstoffmengen enthalten.

5.9.5.
Vorgeschlagene Behandlung: Erste Hilfe, Gegengifte, ärztliche Behandlung

Die Erste-Hilfe-Maßnahmen im Falle einer (tatsächlichen bzw. vermuteten) Vergiftung sowie einer Augenkontaminierung sind anzugeben. Die Art der therapeutischen Behandlung für den Fall der Vergiftung oder Augenkontaminierung einschließlich des Einsatzes von Gegengiften, soweit verfügbar, sind vollständig zu beschreiben. Soweit vorhanden und verfügbar, sind Angaben zur praktischen Erfahrung, andernfalls aber die theoretischen Erkenntnisse zur Wirksamkeit alternativer Behandlungsarten, soweit sie von Belang sind, mitzuteilen. Durch Behandlungsvorschriften bedingte Kontraindikationen, insbesondere bezüglich „allgemeiner Gesundheitsprobleme” und Bedingungen, sind zu beschreiben.

5.9.6.
Zu erwartende Vergiftungserscheinungen

Soweit bekannt, sind Art und Dauer der zu erwartenden Auswirkungen nach einer Vergiftung unter Berücksichtigung folgender Aspekte zu beschreiben:

—: Art, Höhe und Dauer der Exposition oder Ingestion und
—: verschiedene Zeitabstände zwischen Exposition oder Ingestion und dem Beginn der Behandlung.

5.10.
Zusammenfassung der Toxizität bei Säugetieren und generelle Bewertung

Eine Zusammenfassung sämtlicher Daten und Angaben gemäß den Nummern 5.1 bis 5.10 einschließlich einer eingehenden, kritischen Bewertung dieser Daten im Rahmen der relevanten Bewertungs- und Entscheidungskriterien und Leitlinien, insbesondere hinsichtlich der bestehenden oder zu befürchtenden Risiken für Mensch und Tier sowie Umfang, Qualität und Zuverlässigkeit des Datenbestands ist vorzulegen. Gegebenenfalls ist die Bedeutung der Daten für die Beurteilung des Toxizitätsprofils des fabrikfertigen Wirkstoffs anhand der Analysebefunde der Wirkstoffchargen (Randnummer 1.11) und der durchgeführten Zusatzstudien (Nummer 5 Ziffer iv)) zu diskutieren. Aufgrund der Bewertung des Datenbestands und der relevanten Entscheidungskriterien und Leitlinien sind die vorgeschlagenen NOAEL-Werte für jede relevante Untersuchung zu begründen. Auf der Grundlage dieser Daten sind wissenschaftlich untermauerte Vorschläge für die Festsetzung des ADI und der AOEL-Werte für den Wirkstoff vorzulegen.

6.
Rückstände in oder auf behandelten erzeugnissen, lebensmitteln und futtermitteln

Einleitung

i)

Die vorgelegten Angaben zusammen mit den Angaben über eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen müssen ausreichen, um eine Bewertung des Risikos für den Menschen durch Rückstände des Wirkstoffs, seiner relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte in der Nahrung zu ermöglichen. Darüber hinaus müssen die Angaben ausreichen, um

—: zu entscheiden, ob der Wirkstoff in Anhang I aufgenommen werden kann oder nicht;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen hinsichtlich einer Aufnahme in Anhang I zu nennen.

ii)

Es muß eine eingehende Bechreibung (Spezifikation) des verwendeten Materials gemäß Abschnitt 1 Nummer 11 vorgelegt werden.

iii)

Die Untersuchungen sollten gemäß den verfügbaren Leitlinien über vorgeschriebene Testverfahren für Rückstände von Pflanzenschutzmitteln in der Nahrung durchgeführt werden⁽⁸⁾.

iv)

Gegebenenfalls sollten die Daten mit Hilfe von geeigneten statistischen Verfahren analysiert werden. Alle Einzelheiten der statistischen Analyse sollten angegeben werden.

v)

Stabilität der Rückstände während der Lagerung

Es kann erforderlich sein, Untersuchungen über die Stabilität der Rückstände während der Lagerung durchzuführen. Sofern die Proben in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Probenahme eingefroren werden und eine Verbindung nicht bekanntermaßen flüchtig oder instabil ist, werden normalerweise keine Angaben über die Proben gefordert, wenn diese innerhalb von 30 Tagen (bei radioaktiv markiertem Material 6 Monaten) nach der Probenahme extrahiert und analysiert werden.

Untersuchungen mit nicht radioaktiv markierten Stoffen sollten mit repräsentativen Substraten und vorzugsweise an Proben von behandelten Kulturen oder von Tieren mit gewachsenen Rückständen durchgeführt werden. Ist dies nicht möglich, so sollten Aliquote vorbereiteter Kontrollproben mit einer bekannten Menge an Wirkstoff versetzt werden, bevor sie unter normalen Bedingungen gelagert werden.

Falls während der Lagerung ein signifikanter Abbau erfolgt (mehr als 30 %), kann es erforderlich sein, die Lagerungsbedingungen zu ändern oder die Proben vor der Analyse nicht zu lagern und jede Untersuchung zu wiederholen, bei der die Lagerungsbedingungen unbefriedigend waren.

Es sind genaue Angaben über die Zubereitung der Proben und die Lagerungsbedingungen (Temperatur und Dauer) von Proben und Extrakten vorzulegen. Weiterhin sind Angaben über die Lagerungsstabilität der Probenextrakte zu machen, sofern die Proben nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Extraktion analysiert werden.

6.1.
Metabolismus, Verteilung und Berechnung der Rückstände in Pflanzen

Zweck der Prüfung

Die Ziele dieser Untersuchungen sind:

—: Abschätzung der Gesamtrückstände in dem relevanten Teil der Kulturen zum Erntezeitpunkt nach der vorgesehenen Behandlung;
—: Feststellung der Hauptbestandteile der Gesamtrückstände;
—: Angabe der Verteilung der Rückstände in den relevanten Teilen der Kultur;
—: Quantifizierung der Hauptbestandteile des Rückstands und Ermittlung der Leistungsfähigkeit der Extraktionsverfahren für diese Bestandteile;
—: Entscheidung über Definition und Berechnung eines Rückstands.

Veranlassung

Diese Untersuchungen sind stets durchzuführen, es sei denn, es kann begründet werden, daß auf den Pflanzen/Pflanzenerzeugnissen, die als Lebens- oder Futtermittel verwendet werden, keine Rückstände verbleiben.

Versuchsbedingungen

Untersuchungen zum Metabolismus müssen Kulturen oder Kategorien von Kulturen einschließen, in denen Pflanzenschutzmittel, die den fraglichen Wirkstoff enthalten, angewandt werden sollen. Falls eine breite Anwendung des Pflanzenschutzmittels in verschiedenen Kategorien von Kulturen oder in der Kategorie Früchte beabsichtigt ist, so sind Untersuchungen an mindestens drei Kulturen durchzuführen, es sei denn, es kann begründet werden, daß das Auftreten eines unterschiedlichen Metabolismus unwahrscheinlich ist. Soll das Pflanzenschutzmittel bei verschiedenen Kategorien von Kulturen angewandt werden, so sind Untersuchungen an für diese Kategorien repräsentativen Kulturen durchzuführen. Zu diesem Zweck werden die Kulturen einer der folgenden Kategorien zugeordnet: Wurzelgemüse, Blattgemüse, Früchte, Hülsenfrüchte und Ölsaaten, Getreide. Sind Untersuchungen für Kulturen aus drei dieser Kategorien vorhanden und lassen die Ergebnisse auf einen für alle drei Kategorien ähnlichen Abbauweg schließen, so sind wahrscheinlich keine weiteren Untersuchungen erforderlich, es sei denn, ein unterschiedlicher Metabolismus ist zu erwarten. Die Metabolismusuntersuchungen müssen auch den unterschiedlichen Eigenschaften der Wirkstoffe und den vorgesehenen Anwendungsverfahren Rechnung tragen. Es ist eine Bewertung der Ergebnisse verschiedener Untersuchungen über Aufnahmeort und -weg (z. B. über Blätter oder Wurzeln) und über die Verteilung der Rückstände zwischen den relevanten Teilen der Kultur bei der Ernte (unter besonderer Berücksichtigung der zum Verzehr oder zur Verfütterung geeigneten Teile) vorzulegen. Werden der Wirkstoff oder die relevanten Metaboliten nicht von der Pflanze aufgenommen, so ist dies zu erklären. Angaben über die Wirkungsweise und die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs können bei der Bewertung der Versuchsdaten hilfreich sein.

6.2.
Metabolismus, Verteilung und Berechnung der Rückstände bei landwirtschaftlichen Nutztieren

Zweck der Prüfung

Die Ziele dieser Untersuchungen sind:

—: Feststellung der Hauptbestandteile der Gesamtrückstände in zum Verzehr bestimmten tierischen Erzeugnissen;
—: Quantifizierung der Abbaugeschwindigkeit und der Ausscheidung der Gesamtrückstände in bestimmten tierischen Erzeugnissen (Milch oder Eier) und Ausscheidungen;
—: Angabe der Verteilung von Rückständen in den relevanten verzehrbaren tierischen Erzeugnissen;
—: Quantifizierung der Hauptbestandteile des Rückstands und Ermittlung der Leistungsfähigkeit der Extraktionsverfahren für diese Bestandteile;
—: Gewinnung von Daten, anhand deren entschieden werden kann, ob Fütterungsversuche an landwirtschaftlichen Nutztieren gemäß Abschnitt 6 Nummer 6.4 erforderlich sind;
—: Entscheidung über Definition und Berechnung eines Rückstands.

Veranlassung

Metabolismusuntersuchungen an Tieren, wie laktierenden Wiederkäuern (z. B. Ziege oder Kuh) oder Legehennen werden nur gefordert, wenn die Anwendung des Pflanzenschutzmittels zu signifikanten Rückständen in Futtermitteln führen kann (≥ 0,1 mg/kg im aufgenommenen Futter, außer in Sonderfällen, z. B. wenn der Wirkstoff akkumuliert). Sollte festgestellt werden, daß sich die Stoffwechselwege bei Ratten und Wiederkäuern deutlich unterscheiden, so ist eine Untersuchung am Schwein durchzuführen, es sei denn, die erwartete Aufnahme durch Schweine ist unbedeutend.

6.3.
Rückstandsuntersuchungen

Zweck der Prüfung

Die Ziele dieser Untersuchungen sind:

—

Quantifizierung der höchstmöglichen Rückstandsgehalte in behandelten Kulturen zum Zeitpunkt der Ernte oder der Entnahme aus dem Lager bei Einhaltung der vorgesehenen guten landwirtschaftlichen Praxis (GAP)

und

—

gegebenenfalls Bestimmung der Abbauraten von Rückständen des Pflanzenschutzmittels.

Veranlassung

Diese Untersuchungen sind stets durchzuführen, wenn das Pflanzenschutzmittel bei Pflanzen/Pflanzenerzeugnissen angewandt wird, die als Lebens- oder Futtermittel verwendet werden, oder wenn Rückstände aus dem Boden oder aus anderen Substraten von diesen Pflanzen aufgenommen werden können, es sei denn, eine Extrapolation entsprechender Daten von einer anderen Kultur ist möglich. Daten von Rückstandsuntersuchungen müssen den Unterlagen gemäß Anhang II für diejenigen Anwendungszwecke von Pflanzenschutzmitteln beigefügt sein, für die eine Zulassung zu dem Zeitpunkt beantragt wird, wenn das Dossier zur Aufnahme des Wirkstoffs in Anhang I eingereicht wird.

Versuchsbedingungen

Die überwachten Versuche sollten mit der vorgeschlagenen kritischen GAP in Einklang stehen. Die Versuchsbedingungen müssen den höchsten möglicherweise auftretenden Rückstandsmengen (z. B. höchste vorgesehene Anzahl von Anwendungen, Verwendung der höchsten vorgesehenen Menge, kürzeste Wartezeiten bis zur Ernte, Rückhaltezeiten oder Lagerfristen) Rechnung tragen, dabei aber die realistischen Bedingungen des ungünstigsten Falles darstellen, unter denen der Wirkstoff verwendet werden könnte. Es müssen ausreichende Daten gewonnen und vorgelegt werden, die bestätigen, daß die ermittelten Bedingungen für die Regionen und alle dort voraussichtlich auftretenden Situationen, für die der Einsatz des Mittels empfohlen werden soll, Gültigkeit haben. Bei der Planung der überwachten Versuche sind normalerweise Faktoren wie klimatische Unterschiede zwischen den Erzeugungsgebieten, unterschiedliche Erzeugungsmethoden (z. B. Freiland oder Gewächshaus), Vegetationszeiten, Art der Formulierungen usw. zu berücksichtigen. Im allgemeinen sollten die Versuche, um vergleichen zu können, mindestens über zwei Vegetationszeiten hinweg durchgeführt werden. Alle Ausnahmen sollten umfassend begründet werden. Die genaue Anzahl der erforderlichen Versuche ist vor einer ersten Bewertung der Versuchsergebnisse schwer festzulegen. Die Mindestanforderungen an die Daten gelten nur, wenn die Erzeugungsgebiete vergleichbar sind, beispielsweise hinsichtlich Klima, Verfahren und Vegetationszeiten usw. Unter der Voraussetzung, daß alle sonstigen Variablen (Klima usw.) vergleichbar sind, werden für die Hauptkulturen mindestens acht Versuche gefordert, die für die vorgesehene Anbauregion repräsentativ sind. Bei weniger bedeutenden Kulturen (minor crops) werden normalerweise vier Versuche gefordert, die für die vorgeschlagene Anbauregion repräsentativ sind. Aufgrund des höheren Homogenitätsgrades von Rückständen aus Behandlungen nach der Ernte oder bei geschützten Kulturen sind Versuche aus einer Vegetationsperiode akzeptabel. Bei Behandlung nach der Ernte werden grundsätzlich mindestens vier Versuche gefordert, die vorzugsweise an verschiedenen Orten mit unterschiedlichen Sorten durchgeführt werden. Für jedes Anwendungsverfahren und jede Lagerart ist ein Satz von Versuchen durchzuführen, sofern nicht die ungünstigste Rückstandssituation eindeutig bestimmt werden kann. Es können weniger Untersuchungen je Vegetationsperiode durchgeführt werden, wenn gerechtfertigt werden kann, daß die Rückstandsgehalte in Pflanzen/Pflanzenerzeugnissen unterhalb der Bestimmungsgrenze liegen. Ist zum Zeitpunkt der Anwendung ein bedeutender Teil der zum Verzehr bestimmten Kultur vorhanden, so sollten bei der Hälfte der überwachten Versuche Daten über die Auswirkungen der Zeit auf die vorhandenen Rückstände enthalten sein (Abbaureihen), es sei denn, es kann gerechtfertigt werden, daß die zum Verzehr bestimmte Kultur durch die Anwendung des Pflanzenschutzmittels unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen nicht beeinflußt wird.

6.4.
Fütterungsversuche an landwirtschaftlichen Nutztieren

Zweck der Prüfung

Das Ziel dieser Untersuchungen ist die Bestimmung von Rückständen in Erzeugnissen tierischen Ursprungs, die von Rückständen in Futtermitteln oder Futterpflanzen herrühren.

Veranlassung

Fütterungsversuche sind nur erforderlich, wenn

—

signifikante Rückstände (≥ 0,1 mg/kg im aufgenommenen Futter, außer in Sonderfällen, beispielsweise bei Wirkstoffakkumulation) in Kulturen oder in Teilen von Kulturen (wie Schnittgut und Bearbeitungsabfälle) auftreten, die an Tiere verfüttert werden,

und

—

Metabolismusuntersuchungen darauf hindeuten, daß signifikante Rückstände (d. h. 0,01 mg/kg oder über der Bestimmungsgrenze, wenn diese oberhalb von 0,01 mg/kg liegt) in verzehrbaren Tiergeweben auftreten können, wobei die bei der einfachen Dosierung auftretenden Rückstandsgehalte in potentiellen Futtermitteln zu berücksichtigen sind.

Gegebenenfalls sind für laktierende Wiederkäuer und/oder Legehennen gesonderte Untersuchungen vorzulegen. Ergibt sich aus den gemäß Abschnitt 6 Nummer 6.2 vorgelegten Metabolismusuntersuchungen, daß sich die Stoffwechselwege beim Schwein deutlich von denen bei Wiederkäuern unterscheiden, so ist ein Fütterungsversuch am Schwein durchzuführen, es sei denn, die erwartete Aufnahme durch Schweine ist unbedeutend.

Versuchsbedingungen

Im allgemeinen wird das Futter in drei Dosierungen gegeben (erwarteter Rückstandsgehalt, 3-5fache Dosis und 10fach höhere Dosis als der erwartete Rückstandsgehalt). Bei der Festlegung der einfachen Dosierung muß eine theoretische Futtermenge zusammengestellt werden.

6.5.
Auswirkungen der industriellen Verarbeitung und/oder der Zubereitung im Haushalt

Veranlassung

Die Entscheidung darüber, ob Untersuchungen zur Verarbeitung notwendig sind oder nicht, hängt von folgenden Faktoren ab:

—: der Bedeutung des Verarbeitungserzeugnisses für die menschliche oder tierische Ernährung,
—: der Höhe der Rückstände in den zu verarbeitenden Pflanzen oder Pflanzenerzeugnissen,
—: den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs oder der relevanten Metaboliten und
—: der Möglichkeit, daß nach der Verarbeitung der Pflanze oder des Pflanzenerzeugnisses Abbauprodukte mit toxikologischer Bedeutung gefunden werden können.

Verarbeitungsstudien sind normalerweise nicht erforderlich, wenn in den zu verarbeitenden Pflanzen oder Pflanzenerzeugnissen keine signifikanten oder analytisch bestimmbaren Rückstände auftreten, oder wenn der TMDI-Wert weniger als 10 % des ADI-Wertes beträgt. Außerdem sind Verarbeitungsstudien normalerweie nicht erforderlich, wenn die Pflanzen oder Pflanzenerzeugnisse meist roh verzehrt werden, ausgenommen diejenigen mit ungenießbaren Teilen wie Zitrusfrüchte, Bananen oder Kiwifrüchte, bei denen Daten über die Verteilung des Rückstands in Schale und Fruchtfleisch erforderlich sein können. Unter „signifikanten Rückständen” ist im allgemeinen ein Rückstand von mehr als 0,1 mg/kg zu verstehen. Besitzt das betreffende Pflanzenschutzmitttel eine hohe akute toxische Wirkung und/ oder einen niedrigen ADI-Wert, so ist in Erwägung zu ziehen, Verarbeitungsstudien mit bestimmbaren Rückständen von weniger als 0,1 mg/kg durchzuführen. Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Art des Rückstands sind normalerweise nicht erforderlich, wenn nur einfache mechanische Vorgänge wie Waschen, Schneiden oder Auspressen ohne Temperaturveränderung bei den Pflanzen oder Pflanzenerzeugnissen vorgenommen werden.

6.5.1.
Auswirkungen auf die Art des Rückstands

Zweck der Prüfung

Mit diesen Untersuchungen soll festgestellt werden, ob sich aus den Rückständen in den Roherzeugnissen während der Verarbeitung Abbau- oder Reaktionsprodukte bilden, für die gegebenenfalls eine gesonderte Risikobewertung erforderlich ist.

Versuchsbedingungen

Je nach Gehalt und chemischen Eigenschaften des Rückstands im Roherzeugnis sollte, falls zutreffend, eine Reihe von repräsentativen Hydrolysebedingungen (die die wichtigen Verarbeitungssituationen simulieren) untersucht werden. Es kann notwendig sein, auch die Auswirkungen anderer Verfahren als die Hydrolyse zu untersuchen, sofern die Eigenschaften des Wirkstoffes oder der Metaboliten zeigen, daß toxikologisch relevante Abbauprodukte aufgrund dieser Verfahren auftreten können. Die Untersuchungen werden normalerweise mit radioaktiv markiertem Wirkstoff durchgeführt.

6.5.2.
Auswirkungen auf die Höhe des Rückstands

Zweck der Prüfung

Die wichtigsten Ziele dieser Untersuchung sind:

—: Bestimmung der quantitativen Verteilung von Rückständen in unterschiedlichen Zwischen- und Endprodukten sowie Abschätzung der Übergangsfaktoren;
—: Ermöglichung einer realistischeren Abschätzung der Aufnahme von Rückständen mit der Nahrung.

Versuchsbedingungen

Verarbeitungsstudien sollten die Verarbeitungsverfahren im Haushalt und/oder die aktuellen industriellen Verarbeitungsverfahren repräsentieren. Zunächst ist es normalerweise nur notwendig, einen Kernsatz von Basisuntersuchungen zur Bilanzierung ( „balance studies” ) durchzuführen, die für die allgemeinen Verarbeitungsverfahren von Pflanzen oder Pflanzenerzeugnissen mit signifikanten Rückstandsgehalten repräsentativ sind. Dabei ist die Wahl dieser repräsentativen Verarbeitungsverfahren zu begründen. Die in den Verarbeitungsstudien angewandten Verfahren sollten stets so genau wie möglich den in der Praxis herrschenden Bedingungen angepaßt sein. Es sollte eine Bilanz aufgestellt werden, die die Massenbilanz aller Rückstände in allen Zwischen- und Endprodukten ausweist. Bei der Aufstellung einer derartigen Bilanz kann jede Konzentration oder Verringerung der Höhe des Rückstandsgehalts in einzelnen Erzeugnissen erkannt werden, und die entsprechenden Übergangsfaktoren können bestimmt werden. Wenn die verarbeiteten Pflanzenerzeugnisse einen wichtigen Bestandteil der Ernährung bilden, und aus den Basisuntersuchungen zur Bilanzierung hervorgeht, daß ein erheblicher Übergang an Rückständen auf die Verarbeitungserzeugnisse auftreten könnte, müssen drei Aufbaustudien zur Bestimmung der Konzentrationsfaktoren oder der Verdünnungsfaktoren durchgeführt werden.

6.6.
Rückstände in Nachbaukulturen

Zweck der Prüfung

Das Ziel dieser Untersuchungen ist die Bewertung etwaiger Rückstände in den Nachbaukulturen.

Veranlassung

Ergeben die gemäß Anhang II Abschnitt 7 Nummer 7.1 oder Anhang III Abschnitt 9 Nummer 9.1 gewonnenen Daten, daß signifikante Rückstände (> 10 % des angewendeten Wirkstoffs als Gesamtsumme des unveränderten Wirkstoffs und seiner Metaboliten oder Reaktionsprodukte) im Boden oder in Pflanzenmaterial wie Stroh oder organischem Material, bis zur Aussaat oder zum Auspflanzen der Nachbaukulturen verbleiben und bei diesen Nachbaukulturen bei der Ernte zu Rückständen führen können, die die Bestimmungsgrenze überschreiten, so ist die Rückstandssituation zu berücksichtigen. Dies sollte eine Betrachtung der Art des Rückstands in den Nachbaukulturen und zumindest eine theoretische Abschätzung der Rückstandshöhe einschließen. Kann die Wahrscheinlichkeit von Rückständen in Nachbaukulturen nicht ausgeschlossen werden, so sind Metabolismus- und Verteilungsuntersuchungen durchzuführen, gegebenenfalls anschließend Feldversuche.

Versuchsbedingungen

Wird eine theoretische Abschätzung der Rückstände in den Nachbaukulturen durchgeführt, so müssen vollständige Einzelheiten und eine Begründung vorgelegt werden. Soweit Untersuchungen zum Metabolismus und zur Verteilung sowie Feldversuche erforderlich sind, sind diese an repräsentativen Kulturen durchzuführen, die ausgewählt werden, um die normale landwirtschaftliche Praxis darzustellen.

6.7.
Vorgeschlagene Höchstrückstandsgehalte (MRLs) und Rückstandsdefinition

Die vorgeschlagenen MRL-Werte müssen ausführlich begründet werden, einschließlich, wo erforderlich, mit einer ausführlichen Beschreibung der angewandten statistischen Analyseverfahren. Bei der Entscheidung, welche Verbindungen in die Rückstandsdefinition einbezogen werden, sind die toxikologische Bedeutung der Verbindungen, die wahrscheinlich vorhandenen Gehalte und die Anwendbarkeit der für das Nachzulassungsmonitoring und für Überwachungszwecke vorgeschlagenen Analysemethoden zu berücksichtigen.

6.8.
Vorgeschlagene Wartezeiten bis zur Ernte für die vorgesehenen Anwendungszwecke oder Rückhaltezeiten oder Lagerfristen bei Anwendung nach der Ernte

Die Vorschläge sind ausführlich zu begründen.

6.9.
Abschätzung der möglichen und tatsächlichen Exposition über die Nahrung und andere Aufnahmen

Von Bedeutung ist die Berechnung einer realistischen Vorhersage der Aufnahme über die Nahrung. Dies kann schrittweise geschehen, wobei die vorhergesagte Aufnahme immer realistischer wird. Gegebenfalls müssen auch andere Expositionswege wie Rückstände, die aus der Anwendung von Arzneimitteln oder von Tierarzneimitteln resultieren, berücksichtigt werden.

6.10.
Zusammenfassung und Bewertung des Rückstandsverhaltens

Die in diesem Abschnitt vorgelegten Daten müssen nach den Leitlinien der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten bezüglich des Formats zusammengefaßt und bewertet werden. Dies sollte eine ausführliche und kritische Bewertung der Daten einschließen, im Zusammenhang mit den jeweiligen Kriterien und Leitlinien der Bewertung und Entscheidungsfindung, unter besonderer Berücksichtigung der für Mensch und Tier möglicherweise oder tatsächlich auftretenden Risiken sowie den Umfang, die Qualität und die Verläßlichkeit der Datengrundlage. Insbesondere muß die toxikologische Bedeutung von Metaboliten, die nicht im Säugetier auftreten, angesprochen werden. Es sollte eine schematische Darstellung der Stoffwechselwege in Pflanzen und Tieren mit einer kurzen Erklärung der Verteilung und den jeweiligen chemischen Veränderungen vorgelegt werden

7.
Verbleib und verhalten in der umwelt

Einleitung

i)

Die vorgelegten Daten zusammen mit den Angaben über eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen müssen ausreichen, um eine Beurteilung von Verbleib und Verhalten des Wirkstoffs in der Umwelt und des Risikos für die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten zu erlauben, die dem Wirkstoff, seinen Metaboliten sowie seinen Abbau- und Reaktionsprodukten wahrscheinlich ausgesetzt werden, sofern diese toxikologisch oder für die Umwelt von Bedeutung sind.

ii)

Insbesondere müssen die Daten über den Wirkstoff sowie die übrigen maßgeblichen Angaben zu einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Zubereitungen ausreichen, um

—: zu entscheiden, ob der Wirkstoff in Anhang I aufgenommen werden kann;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen für eine Aufnahme in Anhang I festzulegen;
—: den Wirkstoff hinsichtlich seines Gefährdungspotentials einzustufen;
—: die auf Verpackungen (Behältnissen) zu verwendenden Gefahrensymbole und Gefahrenbezeichnungen sowie Gefahrenhinweise und Sicherheitsratschläge zum Schutz der Umwelt festzulegen;
—: Verteilung, Verbleib und Verhalten des Wirkstoffs und der relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte in der Umwelt sowie die entsprechenden Zeitabläufe vorherzusagen;
—: die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten und Populationen zu ermitteln, die aufgrund möglicher Exposition gefährdet sind, und
—: Maßnahmen festzulegen, um die Kontaminierung der Umwelt und die Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten möglichst gering zu halten.

iii)

Jeder vorgelegten Untersuchung zur Ermittlung von Verbleib und Verhalten in der Umwelt ist eine ausführliche Beschreibung (Spezifikation) des verwendeten Materials gemäß Nummer 1.11 beizufügen. Werden Untersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt, so muß das verwendete Material der Spezifikation entsprechen, die zur Herstellung der zuzulassenden Zubereitungen verwendet wird, außer wenn radioaktiv markiertes Material verwendet wird.

Werden Untersuchungen mit einem im Labor oder in einer Versuchsanlage produzierten Wirkstoff durchgeführt, so müssen sie mit dem fabrikmäßig hergestellten Wirkstoff wiederholt werden, sofern nicht gerechtfertigt werden kann, daß das verwendete Testmaterial für die Zwecke der Umweltprüfung und -bewertung im wesentlichen das gleiche ist.

iv)

Wenn radioaktiv markiertes Testmaterial verwendet wird, hat die Markierung (eine oder erforderlichenfalls mehrere) so zu erfolgen, daß die Aufklärung des Metabolismus und der Abbauwege sowie die Untersuchung der Verteilung des Wirkstoffs und seiner Metaboliten sowie der Reaktions- und Abbauprodukte in der Umwelt ermöglicht werden.

v)

Gegebenenfalls müssen spezielle Untersuchungen über Metaboliten und Abbau- oder Reaktionsprodukte durchgeführt werden, wenn diese Stoffe ein relevantes Risiko für die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten und die Wasser-, Boden- und Luftqualität darstellen und ihre Auswirkungen nicht aufgrund der zum Wirkstoff vorliegenden Ergebnisse bewertet werden können. Vor der Durchführung dieser Untersuchungen müssen die Angaben der Nummern 5 und 6 berücksichtigt werden.

vi)

Gegebenenfalls sind bei der Versuchsplanung und Datenanalyse geeignete statistische Verfahren zu verwenden.

Alle Einzelheiten der statistischen Analyse müssen berichtet werden (z. B. sind alle Punktschätzungen mit Konfidenzbereich und vorzugsweise genaue p-Werte anstelle der Aussage signifikant/nicht signifikant anzugeben).

7.1.
Verbleib und Verhalten im Boden

Alle maßgeblichen Angaben über Art und Eigenschaften der in den Untersuchungen verwendeten Böden, einschließlich pH-Wert, Gehalt an organischem Kohlenstoff, Kationenaustauschkapazität, Korngrößenverteilung und Wasserhaltevermögen bei pF = 0 und pF = 2,5 sind gemäß den entsprechenden ISO-Normen oder anderen internationalen Normen anzugeben. Die mikrobielle Biomasse der für die Abbauuntersuchungen im Labor genommenen Bodenproben muß direkt vor und nach Ende der Untersuchung bestimmt werden. Es wird empfohlen, bei allen im Labor durchgeführten Bodenuntersuchungen möglichst die gleichen Böden zu verwenden. Die für die Abbau- oder Mobilitätsuntersuchungen verwendeten Böden sind so auszuwählen, daß sie einen repräsentativen Querschnitt der verschiedenen Böden in den Regionen der Gemeinschaft, in denen der Wirkstoff verwendet wird oder werden soll, darstellen und daß

—

ein Bereich von Kohlenstoff- und Tongehalten, von Korngrößenverteilungen sowie von pH-Werten umfaßt wird und

—

folgende pH-Bereiche abgedeckt sind, falls aufgrund anderer Angaben zu erwarten ist, daß der Abbau und die Mobilität vom pH-Wert abhängig sind (z. B. Löslichkeit und Hydrolysegeschwindigkeit, Nummern 2.7 und 2.8):

—: 4,5 bis 5,5
—: 6 bis 7 und
—: 8 (ungefähr).

Die verwendeten Böden müssen möglichst immer feldfrisch sein. Ist die Verwendung von gelagertem Boden jedoch unvermeidlich, so muß er ordnungsgemäß für eine begrenzte Zeit unter bestimmten anzugebenden Bedingungen gelagert werden. Böden, die über längere Zeit gelagert wurden, dürfen nur noch für Adsorptions- oder Desorptionsstudien verwendet werden. Der zu Beginn der Untersuchung ausgewählte Boden sollte bezüglich der Parameter Korngrößenverteilung, Gehalt an organischem Kohlenstoff und pH-Wert keine extremen Eigenschaften aufweisen. Die Bodenproben müssen gemäß ISO 10381-6 (Bodenqualität — Probenahme — Leitfaden für Probenahme, Handhabung und Lagerung von Böden für die Bewertung von mikrobiellen Prozessen im Labor) genommen und behandelt werden. Jegliche Abweichung ist anzugeben und zu begründen. Felduntersuchungen sollten unter Bedingungen durchgeführt werden, die der üblichen landwirtschaftlichen Praxis möglichst nahe kommen, wobei eine Reihe von Bodentypen und Klimabedingungen zu berücksichtigen sind, die repräsentativ für die Anwendungsregion(en) sind. Bei Felduntersuchungen müssen die Witterungsbedingungen berichtet werden.

7.1.1.
Abbauweg und Abbaugeschwindigkeit

7.1.1.1. Abbauweg Zweck der Prüfung Die vorgelegten Daten und Informationen sowie alle sonstigen maßgeblichen Daten und Informationen sollten ausreichen, um
—

gegebenenfalls die anteilmäßige Bedeutung der jeweiligen Abbauwege (Verhältnis von chemischem zu biologischem Abbau) zu ermitteln;

—
die einzelnen Bestandteile zu ermitteln, die zu irgendeinem Zeitpunkt mit mehr als 10 % der aufgebrachten Wirkstoffmenge auftreten, und nach Möglichkeit, die nicht extrahierbaren Rückstände festzustellen;

—
gegebenenfalls auch die vorhandenen einzelnen Bestandteile festzustellen, die weniger als 10 % der aufgebrachten Wirkstoffmenge ausmachen;

—
das relative Verhältnis der vorhandenen Bestandteile (Massenbilanz) zu ermitteln, und

—
den betreffenden Bodenrückstand zu bestimmen und festzustellen, welche nicht zu den Zielgruppen gehörende Art ihm möglicherweise ausgesetzt ist oder wird.
Unter nicht extrahierbaren Rückständen sind chemische Stoffe zu verstehen, die aus der Anwendung eines Pflanzenschutzmittels gemäß guter landwirtschaftlicher Praxis stammen und durch Verfahren, welche die chemische Natur dieser Rückstände nicht bedeutend verändern, nicht extrahiert werden können. Durch Stoffwechselprozesse entstandene Bruchstücke, die zu natürlichen Produkten führen, gelten nicht als nicht extrahierbare Rückstände.

7.1.1.2. Abbaugeschwindigkeit

7.1.2.
Adsorption und Desorption

Zweck der Prüfung Die vorgelegten und alle weiteren maßgeblichen Daten und Angaben müssen ausreichen, um den Adsorptionskoeffizienten des Wirkstoffs sowie der relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte zu ermitteln. Veranlassung Über die Untersuchung ist stets zu berichten, außer wenn die Art und Weise, in der wirkstoffhaltige Zubereitungen verwendet werden, eine Bodenkontaminierung ausschließen, beispielsweise bei Verwendung im Vorratschutz oder bei Wundbehandlungen von Bäumen. Versuchsbedingungen Die Untersuchungen über den Wirkstoff müssen für vier Bodentypen berichtet werden. Über vergleichbare Untersuchungen zu mindestens drei Bodentypen ist für alle relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte zu berichten, die zu irgendeinem Zeitpunkt in Untersuchungen zum Abbau im Boden mit mehr als 10 % der aufgewendeten Wirkstoffmenge auftreten. Versuchsleitlinie OECD-Prüfrichtlinie 106.

7.1.3.
Mobilität im Boden

7.1.3.1. Säulenversickerungsuntersuchungen Zweck der Prüfungen Die Untersuchung sollte ausreichend Daten liefern, um die Mobilität und die Versickerungsneigung des Wirkstoffs sowie gegebenenfalls der relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte abzuschätzen. Veranlassung Es sind Untersuchungen an vier Böden durchzuführen, wenn die Adsorptions- und Desorptionsuntersuchungen gemäß Nummer 7.1.2 keinen verläßlichen Absorptionskoeffizienten ergeben. Testleitlinie SETAC — Verfahren zur Beurteilung des Verbleibs in der Umwelt und der Umwelttoxizität von Pflanzenschutzmitteln.

7.1.3.2. Säulenversickerung mit gealterten Rückständen Zweck der Prüfung Die Untersuchung sollte ausreichend Daten liefern, um die Mobilität und die Versickerungsneigung der relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte abzuschätzen. Veranlassung Die Untersuchung ist stets durchzuführen, außer wenn
—

die Art und Weise, in der wirkstoffhaltige Zubereitungen verwendet werden, eine Bodenkontaminierung ausschließen, beispielsweise bei Verwendung im Vorratsschutz oder bei Wundbehandlungen von Bäumen, oder wenn

—
gesondere Untersuchungen über die Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte gemäß Nummer 7.1.2 oder 7.1.3.1 durchgeführt wurden.
Versuchsbedingungen Der oder die Alterungszeiträume müssen unter Beachtung der Abbauwege des Wirkstoffs und seiner Metaboliten bestimmt werden, um sicherzustellen, daß zum Zeitpunkt der Versickerung ein entsprechendes Spektrum der Metaboliten vorhanden ist. Testleitlinie SETAC — Verfahren zur Beurteilung des Verbleibs in der Umwelt und der Umwelttoxizität von Pflanzenschutzmitteln.

7.1.3.3. Lysimeteruntersuchungen oder Felduntersuchungen zur Versickerung Zweck der Prüfungen Die Untersuchungen müssen Daten liefern über:
—

die Mobilität im Boden;

—
das Potential zur Versickerung in das Grundwasser;

—
die potentielle Verteilung im Boden.
Veranlassung Es muß durch Sachverständige entschieden werden, ob Lysimeteruntersuchungen oder Felduntersuchungen zur Versickerung durchzuführen sind, wobei die Ergebnisse der Untersuchungen zum Abbau und der sonstigen Mobilitätsuntersuchungen sowie die voraussichtlichen Umweltkonzentrationen im Grundwasser (PEC_GW-Wert), die gemäß Anhang III Teil 9 ermittelt wurden, zu berücksichtigen sind. Die Art und die Bedingungen der durchzuführenden Untersuchung sollten mit den zuständigen Behörden erörtert werden. Versuchsbedingungen Die Planung der Versuchsanlage und der Einzeluntersuchungen ist sorgfältig durchzuführen, damit die gewonnenen Ergebnisse für Abschätzungszwecke verwendet werden können. Die Untersuchungen sollten den realistisch ungünstigsten Fall abdecken, wobei Bodentyp, Klimabedingungen, Aufwandmenge sowie Häufigkeit und Zeitraum der Anwendung zu berücksichtigen sind. Das Wasser, das aus der Bodensäule austritt, muß in geeigneten Abständen analysiert werden, während die Rückstände im Pflanzenmaterial bei der Ernte zu bestimmen sind. Bei Versuchsende müssen die Rückstände im Bodenprofil in mindestens 5 Schichten bestimmt werden. Zwischenzeitliche Probenahmen sind zu vermeiden, da das Entfernen von Pflanzen (außer bei der Ernte gemäß der üblichen landwirtschaftlichen Praxis) und Bodenkernen den Versickerungsprozeß beeinflußt. Niederschläge, Boden- und Lufttemperaturen müssen regelmäßig (mindestens wöchentlich) aufgezeichnet werden.
—

Lysimeteruntersuchungen
Versuchsbedingungen
Die Lysimeter müssen mindestens 100 cm, höchstens aber 130 cm tief sein. Die Bodenkerne müssen ungestört sein und die Bodentemperaturen müssen denen im Feld ähneln. Gegebenenfalls ist zusätzlich zu bewässern, um ein optimales Pflanzenwachstum sicherzustellen und zu gewährleisten, daß die Infiltrationsmenge den Regionen ähneln, für die eine Zulassung beantragt wird.
Muß der Boden während der Untersuchung aus ackerbaulichen Gründen bearbeitet werden, so darf die Bearbeitungsgrenze nicht tiefer als 25 cm liegen.

—
Feldversuche zur Versickerung
Versuchsbedingungen
Der Grundwasserstand der Versuchsfelder ist anzugeben. Falls im Boden während der Untersuchung Risse beobachtet werden, so ist dies ausführlich zu beschreiben.
Die Anzahl und Lage der Vorrichtungen für die Wasserprobenahme ist besonders sorgfältig zu planen. Die Anordnung dieser Vorrichtungen im Boden darf nicht zur Bildung eines präferentiellen Flusses führen.
Testleitlinie
SETAC — Verfahren zur Beurteilung des Verbleibs in der Umwelt und der Umwelttoxizität von Pflanzenschutzmitteln.

7.2.
Verbleib und Verhalten im Wasser und in der Luft

Zweck der Prüfungen Die vorgelegten und die weiteren maßgeblichen Daten und Angaben über eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen müssen ausreichen, um folgendes festzustellen oder abzuschätzen:

—: Persistenz in Wassersystemen (Bodensediment und Wasser einschließlich suspendierte Teilchen);
—: das Ausmaß der Gefährdung von Wasser, Sedimentlebewesen und Luft;
—: Potential für eine Kontaminierung des Oberflächenwassers und des Grundwassers.

7.2.1.
Abbauweg und -geschwindigkeit in aquatischen Systemen (sofern nicht unter Nummer 2.9 erfaßt)

Zweck der Prüfungen Die vorgelegten und die weiteren maßgeblichen Daten und Angaben müssen ausreichen, um

—: die anteilmäßige Bedeutung der jeweiligen Abbauwege (Verhältnis von chemischem zu biologischem Abbau) zu ermitteln;
—: gegebenenfalls die einzelnen vorhandenen Bestandteile zu ermitteln;
—: das relative Verhältnis der vorhandenen Bestandteile und ihre Verteilung zwischen Wasser, einschließlich suspendierte Teilchen, und Sediment zu ermitteln, und
—: den betreffenden Bodenrückstand zu bestimmen und festzustellen, welche nicht zu den Zielgruppen gehörende Art ihm möglicherweise ausgesetzt ist oder sein könnte.

7.2.1.1. Hydrolytischer Abbau Veranlassung Die Untersuchung ist stets für alle relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte durchzuführen, die zu irgendeinem Zeitpunkt mit mehr als 10 % der angewendeten Wirkstoffmenge auftreten, sofern die Untersuchung gemäß Nummer 2.9.1 keine ausreichenden Daten über ihren Abbau liefert. Versuchsbedingungen und -leitlinie Es gelten die gleichen Bedingungen wie in den entsprechenden Abschnitten unter Nummer 2.9.1.

7.2.1.2. Photochemischer Abbau Veranlassung Die Untersuchung ist stets für alle relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte durchzuführen, die zu irgendeinem Zeitpunkt mit mehr als 10 % der aufgewendeten Wirkstoffmenge auftreten, sofern die Untersuchungen gemäß Nummer 2.9.2 und Nummer 2.9.3 keine ausreichenden Daten über ihren Abbau liefern. Versuchsbedingungen Es gelten die gleichen Bedingungen wie in den entsprechenden Abschnitten unter Nummer 2.9.2 und Nummer 2.9.3.

7.2.1.3.
Biologischer Abbau

7.2.1.4. Abbau in der gesättigten Zone Veranlassung Die Abbauraten in der gesättigten Zone für die Wirkstoffe, ihre relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte können nützliche Angaben über den Verbleib dieser Stoffe im Grundwasser liefern. Versuchsbedingungen Es muß durch Sachverständige entschieden werden, ob diese Angaben notwendig sind. Vor Durchführung dieser Untersuchungen muß der Antragsteller bei den zuständigen Behörden die Zustimmung über die Art der durchzuführenden Untersuchungen einholen.

7.2.2.
Abbauweg und -geschwindigkeit in der Luft (sofern nicht unter Nummer 2.10 erfaßt)

Testleitlinien sind in Vorbereitung.

7.3.
Definition des Rückstands

In Kenntnis der chemischen Zusammensetzung von Rückständen, die aufgrund der Anwendung oder der vorgeschlagenen Anwendung eines wirkstoffhaltigen Pflanzenschutzmittels im Boden, im Wasser oder in der Luft vorkommen, ist ein Vorschlag für die Definition des Rückstands unter Berücksichtigung sowohl der gefundenen Gehalte als auch ihrer toxikologischen und ihrer Bedeutung für die Umwelt vorzulegen.

7.4.
Überwachungsdaten (Monitoring-Daten)

Die verfügbaren Daten zur Überwachung über den Verbleib und das Verhalten des Wirkstoffs und der relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte sind zu berichten.

8.
Ökotoxikologische Untersuchungen

Einleitung

i)

Die vorgelegten Daten zusammen mit den Angaben über eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen müssen ausreichen, um eine Beurteilung der Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten (Flora und Fauna) zu erlauben, die dem Wirkstoff, seinen Metaboliten Abbau- und Reaktionsprodukten bei vorgesehener Verwendung wahrscheinlich ausgesetzt sind, sofern diese für die Umwelt von Bedeutung sind. Die Auswirkungen können aufgrund einmaliger, andauernder oder wiederholter Exposition eintreten und reversibel oder irreversibel sein.

ii)

Insbesondere müssen die Daten über den Wirkstoff, die übrigen maßgeblichen Angaben und die Angaben über eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen ausreichen, um

—: entscheiden zu können, ob der Wirkstoff in Anhang I aufgenommen werden kann;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen für eine Aufnahme in Anhang I festzulegen;
—: eine Bewertung der Kurz- und Langzeitgefährdung der nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten, Populationen, Lebensgemeinschaften bzw. der beteiligten Prozesse zu ermöglichen;
—: den Wirkstoff hinsichtlich des Gefährdungspotentials einzustufen;
—: die Vorkehrungen zum Schutz der nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten anzugeben;
—: die auf Verpackungen (Behältnissen) anzugebenden Gefahrensymbole und Gefahrenbezeichnungen sowie die entsprechenden Gefahrenhinweise und Sicherheitsratschläge zum Schutz der Umwelt festzulegen.

iii)

Alle möglicherweise nachteiligen Auswirkungen, die während den routinemäßigen ökotoxikologischen Untersuchungen auftreten, sind anzugeben; ferner müssen — falls dies von den zuständigen Behörden verlangt wird — ergänzende Untersuchungen durchgeführt und beschrieben werden, mit deren Hilfe gegebenenfalls die wahrscheinlich beteiligten Wirkungsmechanismen und die Bedeutung dieser Auswirkungen aufgedeckt werden können. Sämtliche verfügbaren biologischen Daten und Angaben, die für die Bewertung des ökotoxikologischen Profils des Wirkstoffs von Bedeutung sind, müssen ebenfalls angegeben werden.

iv)

Die Angaben über Verbleib und Verhalten in der Umwelt, die gemäß Abschnitt 7 Nummern 7.1 bis 7.4 zu ermitteln und vorzulegen sind, sowie die gemäß Abschnitt 6 gewonnenen und vorgelegten Angaben zu Rückstandsgehalten in Pflanzen, haben für die Bewertung der Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten eine zentrale Bedeutung, da sie zusammen mit den Angaben über die Zubereitung und ihre Verwendung Auskunft über die Art und das Ausmaß einer möglichen Exposition geben. Die gemäß Abschnitt 5 Nummern 5.1 bis 5.8 vorgelegten toxikokinetischen und toxikologischen Untersuchungen und Angaben liefern wichtige Informationen über die Toxizität für Wirbeltiere und die daran beteiligten Prozesse.

v)

Gegebenenfalls sind bei der Versuchsplanung und Datenanalyse geeignete statistische Verfahren zu verwenden. Alle Einzelheiten der statistischen Analyse müssen berichtet werden (z. B. sind alle Punktschätzungen mit Konfidenzbereichen und vorzugsweise genaue p-Werte anstelle der Aussage signifikant/nicht signifikant anzugeben).

Testsubstanz

vi): Es muß eine genaue Beschreibung (Spezifikation) der verwendeten Substanz gemäß Abschnitt 1 Nummer 11 beigefügt werden. Werden Untersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt, so muß die verwendete Substanz der Spezifikation entsprechen, die zur Herstellung der zuzulassenden Zubereitungen verwendet wird, außer wenn radioaktiv markiertes Material verwendet wird.
vii): Werden Untersuchungen mit einem im Labor oder in einer Versuchsanlage hergestellten Wirkstoff durchgeführt, so müssen sie mit dem Wirkstoff in seiner später hergestellten Form wiederholt werden, sofern nicht nachgewiesen werden kann, daß die verwendete Testsubstanz für die Zwecke der Umweltprüfung und -bewertung im wesentlichen gleich beschaffen ist. In Zweifelsfällen sind geeignete Zusatzstudien durchzuführen, die als Grundlage für die Entscheidung dienen, ob die Untersuchungen wiederholt werden müssen.
viii): Bei Untersuchungen, in denen die Wirkstoffapplikation über einen bestimmten Zeitraum erfolgt, ist vorzugsweise eine einzelne Wirkstoffpartie zu verwenden, sofern die Wirkstoffstabilität dies erlaubt.
Werden für eine Untersuchung unterschiedliche Dosierungen benötigt, so ist die Beziehung zwischen Dosis und nachteiliger Auswirkung anzugeben.
ix): Bei Fütterungsversuchen muß die durchschnittlich erreichte Gesamtdosis, wenn möglich auch die Dosis in mg/kg Körpergewicht angegeben werden. Bei Verabreichung mit dem Futter muß die Testsubstanz gleichmäßig im Futter verteilt sein.
x): Es kann erforderlich werden, die Metaboliten, Abbau- oder Reaktionsprodukte getrennt zu untersuchen, wenn diese Produkte ein signifikantes Risiko für die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Organismen darstellen und wenn ihre Auswirkungen anhand der verfügbaren Ergebnisse der Untersuchungen mit dem Wirkstoff nicht beurteilt werden können. Vor Durchführung dieser Untersuchungen müssen die Angaben der Abschnitte 5, 6 und 7 berücksichtigt werden.

Testorganismen

xi): Damit die Signifikanz der erhaltenen Versuchsergebnisse, einschließlich der intrinsischen Toxizität und der die Toxizität beeinflussenden Faktoren beurteilt werden kann, ist in den unterschiedlichen Toxizitätsversuchen, sofern möglich, stets der gleiche Stamm (oder aufgezeichnete Ursprung) der jeweiligen Arten zu verwenden.

Die Untersuchung muß gemäß dem Anhang der Richtlinie 92/69/EWG der Kommission vom 31. Juli zur siebzehnten Anpassung der Richtlinie 67/548/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe an den technischen Fortschritt⁽¹⁰⁾, Verfahren C1, durchgeführt werden.

8.2.2. Chronische Toxizität bei Fischen

Veranlassung

Eine Untersuchung zur chronischen Toxizität muß stets durchgeführt werden, sofern nicht gerechtfertigt werden kann, daß eine andauernde oder wiederholte Exposition von Fischen unwahrscheinlich ist, oder sofern keine geeignete Mikro- oder Mesokosmosuntersuchung verfügbar ist. Es muß durch Sachverständige entschieden werden, welche Untersuchung durchzuführen ist. Insbesondere bei Wirkstoffen, die Anlaß zu besonderer Besorgnis geben (hinsichtlich der Toxizität des Wirkstoffs für Fische oder bezüglich der möglichen Exposition) muß der Antragsteller die Genehmigung der zuständigen Behörden zu der Art der durchzuführenden Untersuchung einholen. Eine Toxizitätsuntersuchung an Jungstadien von Fischen könnte angezeigt sein, wenn der Biokonzentrationsfaktor zwischen 100 und 1000 liegt oder wenn der EC₅₀-Wert des Wirkstoffs kleiner als 0,1 mg/l ist. Eine Lebenszyklusuntersuchung an Fischen könnte angemessen sein, wenn

—

der Biokonzentrationsfaktor größer als 1000 ist und die Elimination des Wirkstoffs bei einer 14-tägigen Ausscheidungsphase weniger als 95 % beträgt

oder

—

wenn die Substanz in Wasser oder im Sediment stabil ist (DT₉₀ > 100 Tage).

Die Untersuchung zur chronischen Toxizität an Jungfischen ist nicht erforderlich, wenn eine Toxizitätsuntersuchung an den Jungstadien von Fischen oder eine Lebenszyklusuntersuchung an Fischen durchgeführt wurde. Weiterhin ist eine Untersuchung an den Jungstadien von Fischen nicht erforderlich, wenn eine Lebenszyklusuntersuchung an Fischen durchgeführt wurde.

8.2.2.1. Toxizität bei Jungfischen Die Untersuchung muß Angaben über die Auswirkungen auf das Wachstum, die Schwellenwerte für tödliche und beobachtete Auswirkungen, den NOEC-Wert sowie alle Einzelheiten zu den beobachteten Auswirkungen liefern. Bei dieser Untersuchung sind junge Regenbogenforellen dem Wirkstoff über einen längeren Zeitraum (28 Tage) auszusetzen. Es sind Angaben über die Auswirkungen auf das Wachstum und das Verhalten der Tiere vorzulegen.

Versuchsbedingungen

Die Untersuchung an Daphnia muß sich über 21 Tage erstrecken.

Testleitlinie

Die Untersuchung muß gemäß dem OECD-Verfahren 202 Teil II durchgeführt werden.

8.2.6. Auswirkungen auf das Algenwachstum

Zweck der Prüfung

Die Untersuchung muß die EC₅₀-Werte für das Wachstum und die Wachstumsrate, NOEC-Werte und die Einzelheiten der beobachteten Auswirkungen ergeben.

Veranlassung

Mögliche Auswirkungen der Wirkstoffe auf das Algenwachstum sind stets zu berichten. Bei Herbiziden ist eine Untersuchung an einer zweiten Art einer anderen taxonomischen Gruppe durchzuführen.

Testleitlinie

Die Untersuchung muß gemäß der Richtlinie 92/69/EWG, Verfahren C3, durchgeführt werden.

8.2.7. Auswirkungen auf Sedimentlebewesen

Zweck der Prüfung

Mit dieser Untersuchung werden die Auswirkungen auf das Überleben und die Entwicklung (einschließlich der Auswirkungen auf das Auftreten der adulten Formen von Chironomus), die jeweiligen EC₅₀-Werte und die NOEC-Werte gemessen.

Veranlassung

Wenn aus den Angaben zu Verhalten und Verbleib in der Umwelt gemäß Abschnitt 7 hervorgeht, daß ein Wirkstoff wahrscheinlich ins Grundwassersediment übergeht und dort verbleibt, muß durch Sachverständige beurteilt werden, ob eine Untersuchung der akuten oder chronischen Toxizität für Sedimentlebewesen erforderlich ist. Dieses Sachverständigengutachten muß berücksichtigen, ob aufgrund eines Vergleichs des EC₅₀-Wertes gemäß den Nummern 8.2.4 und 8.2.5 mit den für wasserbewohnende Wirbellose gemäß Anhang III Abschnitt 9 vorhergesagten Wirkstoffkonzentrationen im Sediment auch Auswirkungen auf sedimentbewohnende Wirbellose zu erwarten sind.

Versuchsbedingungen

Vor Durchführung dieser Untersuchungen muß der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden zur Art und zu den Bedingungen der durchzuführenden Untersuchungen einholen.

8.2.8. Wasserpflanzen Bei Herbiziden muß eine Untersuchung an Wasserpflanzen durchgeführt werden. Vor Durchführung dieser Untersuchungen muß der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden zur Art der durchzuführenden Untersuchungen einholen.

8.3.
Auswirkungen auf Arthropoden

8.3.1. Bienen

8.3.1.1. Akute Toxizität Die Untersuchung muß die LD₅₀-Werte für die akute orale und die Kontaktexposition des Wirkstoffs liefern. Die möglichen Auswirkungen auf Bienen müssen untersucht werden, sofern die wirkstoffhaltigen Zubereitungen nicht ausschließlich dann angewandt werden, wenn Bienen wahrscheinlich nicht exponiert sind, beispielsweise:
—

geschlossene Lebensmittellager;

—
nicht-systemische Saatgutbehandlung;

—
nicht-systemische Zubereitungen zur Bodenbehandlung;

—
nicht-systemische Tauchbehandlung für Pflanzenmaterial und Zwiebeln;

—
Wundbehandlung;

—
Köder für Nager;

—
Verwendung im Gewächshaus ohne Bestäubungsgerät.
Die Untersuchung muß gemäß der EPPO-Leitlinie 170 durchgeführt werden.

8.3.1.2. Fütterungsversuch mit Bienenlarven Diese Untersuchung muß ausreichende Daten zur Bewertung möglicher Risiken des Pflanzenschutzmittels für die Larven der Honigbiene erbringen. Die Untersuchung ist durchzuführen, wenn der Wirkstoff als Wachstumsförderer wirken könnte, sofern nicht gerechtfertigt werden kann, daß Bienenlarven wahrscheinlich nicht exponiert werden. Die Untersuchung ist gemäß dem ICPBR-Verfahren durchzuführen (z. B. P.A. Oomen, A. de Ruijter und J. van der Steen: Method for honeybee brood feeding tests with insect growth-regulating insecticides. EPPO-Bulletin, Band 22, 613-616, 1992).

8.3.2. Andere Arthropoden

Zweck der Prüfung

Die Untersuchung muß ausreichende Daten ergeben, um die Toxizität (Mortalität und subletale Auswirkungen) des Wirkstoffs auf ausgewählte Arthropodenarten beurteilen zu können.

Veranlassung

Die Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Landarthropoden (z. B. Räuber oder Parasitoide von Schadorganismen) müssen untersucht werden. Die für diese Arten gewonnenen Informationen können auch dazu genutzt werden, um die potentielle Toxizität für andere nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten zu bestimmen, die das gleiche Umweltsegment bewohnen. Diese Angaben werden für alle Wirkstoffe verlangt, sofern die wirkstoffhaltigen Zubereitungen nicht ausschließlich in Situationen angewandt werden, in denen zu den Zielgruppen gehörende Arthropoden nicht exponiert werden, beispielsweise:

—: geschlossene Lebensmittellager;
—: Wundbehandlung;
—: Köder für Nager.

Versuchsbedingungen

Die Untersuchung muß zunächst im Labor oder an einem künstlichen Substrat (z. B. Glasplatte bzw. Quarzsand) durchgeführt werden, es sei denn, nachteilige Auswirkungen können eindeutig aus anderen Untersuchungen vorhergesagt werden. In diesem Fall dürfen praxisgerechtere Substrate verwendet werden. Es sind zwei empfindliche Standardarten, ein Parasitoid und eine Raubmilbe (z. B. Aphidius rhopalosiphi und Typhlodromus pyri), zu untersuchen. Zusätzlich müssen zwei weitere Arten, die für die vorgesehene Anwendung des Wirkstoffs relevant sein sollten, untersucht werden. Gegebenenfalls sollten sie die beiden anderen funktionalen Hauptgruppen, boden- und blattbewohnende Räuber, repräsentieren. Werden an Arten, die für die vorgesehene Verwendung des Wirkstoffs relevant sind, Auswirkungen festgestellt, so können weitere Untersuchungen im erweiterten Laborversuch/im Halbfreiland durchgeführt werden. Die entsprechenden Testarten können anhand der Vorschläge ausgewählt werden, die im Dokument der SETAC - Guidance document on regulatory testing procedures for pesticides with non-target arthropods⁽¹¹⁾, aufgeführt sind. Die Untersuchungen sind mit einer Aufwandmenge durchzuführen, die der höchsten unter Freilandbedingungen empfohlenen Menge entspricht.

Testleitlinie

Gegebenenfalls sind die Untersuchungen nach geeigneten Leitlinien, die zumindest denjenigen im Dokument der SETAC - Guidance document on regulatory testing procedures for pesticides with non-target arthropods entsprechen, durchzuführen.

Die Proben müssen aus Ackerboden frisch genommen werden. Der Boden darf in den vorangegangenen zwei Jahren nicht mit irgendwelchen Stoffen behandelt worden sein, die die Vielfalt und Menge der vorhandenen mikrobiellen Population dauerhaft nennenswert verändert haben könnten.

Testleitlinie

SETAC-Verfahren zur Beurteilung des Verbleibs in der Umwelt und der Umwelttoxizität von Pflanzenschutzmitteln.

8.6.
Auswirkungen auf andere wahrscheinlich gefährdete, nicht zu den Zielgruppen gehörende Organismen (Flora und Fauna)

Es muß eine Zusammenfassung der verfügbaren Daten aus den vorangegangenen Untersuchungen geliefert werden, die zur Abschätzung der biologischen Aktivität und zur Bestimmung des Dosisbereichs (gleichgültig ob positiv oder negativ) verwendet wurden, und die Angaben über andere nicht zu den Zielgruppen gehörende Tier- und Pflanzenarten liefern könnten. Ferner muß kritisch abgeschätzt werden, welche Bedeutung die Daten möglicherweise für die Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten haben.

8.7.
Auswirkungen auf die biologische Abwasseraufbereitung

Die nachteiligen Auswirkungen auf die biologische Abwasseraufbereitung sind anzugeben, wenn Klärwerke durch die Verwendung wirkstoffhaltiger Pflanzenschutzmittel kontaminiert werden können.

9.
Zusammenfassung und Bewertung der Teile 7 und 8

10.
Vorschläge mit entsprechender Begründung für die Einstufung und Kennzeichnung des Wirkstoffes gemäß der Richtlinie 67/548/EWG

—: Gefahrensymbol(e),
—: Hinweise auf Gefahren,
—: Gefahrenbezeichnung (R-Sätze),
—: Sicherheitsratschläge (S-Sätze).

11.
Unterlagen im Sinne des Anhangs III Teil A für ein repräsentatives Pflanzenschutzmittel.

TEIL B

Einleitung

i)

Wirkstoffe sind in Artikel 2 Absatz 4 definiert als chemische Stoffe und Mikroorganismen, einschließlich Viren.

Dieser Teil regelt, welche Daten im Einzelnen zu Wirkstoffen aus Mikroorganismen, einschließlich Viren, mitzuteilen sind.

Zum Zwecke von Anhang II Teil B wird der Begriff „Mikroorganismus” verwendet und definiert als „zelluläre oder nichtzelluläre mikrobiologische Einheit, die zur Vermehrung oder zur Weitergabe von genetischem Material fähig ist” .

Diese Definition gilt, jedoch ohne sich darauf zu beschränken, für Bakterien, Pilze, Protozoen, Viren und Viroide.

ii)

Angaben zu Mikroorganismen, für die ein Antrag auf Annahme in Anhang I gestellt wird, sollten durch einschlägige Sachkenntnisse und fachliterarische Hinweise begründet werden.

Die wichtigsten und nützlichsten Angaben ergeben sich aus der Charakterisierung und Identifizierung des Mikroorganismus. Sie sind festgelegt in den Abschnitten 1 bis 3 (Identität, biologische Eigenschaften und weitere Informationen), die die Grundlage für eine Beurteilung der Auswirkungen des Mikroorganismus auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt bilden.

In der Regel wird verlangt, dass aktuelle Daten aus konventionellen toxikologischen und/oder pathologischen Experimenten mit Versuchstieren vorgelegt werden, es sei denn, der Antragsteller kann anhand früherer Informationen nachweisen, dass sich der betreffende Mikroorganismus unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen weder auf die Gesundheit von Mensch und Tier noch auf das Grundwasser noch auf die Umwelt nachteilig auswirkt.

iii)

Bis auf internationaler Ebene spezifische Leitlinien anerkannt sind, sind die verlangten Angaben nach verfügbaren Testleitlinien zu ermitteln, die von der zuständigen Behörde anerkannt wurden (z. B. nach den USEPA-Leitlinien⁽¹³⁾). Die in Anhang II Teil A beschriebenen Testleitlinien sollten gegebenenfalls dahingehend angepasst werden, dass sie auch für Mikroorganismen geeignet sind. Die Tests sollten an lebensfähigen Mikroorganismen und gegebenenfalls an nicht lebensfähigen Mikroorganismen vorgenommen werden und eine Blindkontrolle umfassen.

iv)

Werden Tests durchgeführt, so ist gemäß Abschnitt 1 Ziffer 1.4 eine ausführliche Beschreibung (Spezifikation) des Testmaterials und seiner Verunreinigungen vorzulegen. Die Spezifikation des Testmaterials sollte der Spezifikation entsprechen, nach der die zuzulassenden Zubereitungen hergestellt werden.

Werden Untersuchungen an im Labor oder in einer Pilotanlage produzierten Mikroorganismen durchgeführt, so müssen sie mit industriell hergestellten Mikroorganismen wiederholt werden, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass für Test und Beurteilung im Wesentlichen dasselbe Testmaterial verwendet wird.

v)

Soweit der Mikroorganismus im Sinne der Richtlinie 90/220/EWG des Rates vom 23. April 1990 über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt genetisch verändert wurde⁽¹⁴⁾, ist eine Kopie der ausgewerteten Daten der Bewertung des Umweltrisikos gemäß Artikel 1 Absatz 3 der Richtlinie 91/414/EWG vorzulegen.

vi)

Gegebenenfalls sollten die Daten nach geeigneten statistischen Methoden analysiert werden. Alle Einzelheiten der statistischen Analyse sollten mitgeteilt werden (so sind beispielsweise alle Punktschätzungen mit Konfidenzbereichen und anstelle der Aussage signifikant/nicht signifikant vorzugsweise genaue p-Werte anzugeben).

vii)

Bei Untersuchungen, in denen über einen bestimmten Zeitraum dosiert wird, sollte vorzugsweise, und soweit die Stabilität dies erlaubt, eine einzelne Charge des Mikoorganismus verwendet werden.

Wird die Untersuchung nicht mit einer einzelnen Mikroorganismuscharge durchgeführt, so muss die Ähnlichkeit der verschiedenen Chargen bestätigt werden.

Setzt eine Untersuchung unterschiedliche Dosierungen voraus, so ist das Verhältnis Dosis und Schadwirkung anzugeben.

viii)

Ist die Pflanzenschutzwirkung bekanntermaßen das Ergebnis der Restwirkung eines Toxins/Metaboliten oder ist mit erheblichen Rückständen von Toxinen/Metaboliten zu rechnen, die nicht mit der Wirkstoffwirkung in Zusammenhang stehen, so ist gemäß Anhang II Teil A für dieses/diesen Toxin/Metaboliten ein Dossier einzureichen.

1.
Identität des mikroorganismus

Identifizierung und Charakterisierung liefern die wichtigsten Angaben zum Mikroorganismus und sind ein Schlüsselelement der Beschlussfassung.

1.1.
Antragsteller

Anzugeben sind Namen und Anschrift des Antragstellers (ständige Anschrift in der Gemeinschaft) sowie Namen, Stellung, Telefon- und Telefaxnummer der zuständigen Kontaktperson. Verfügt der Antragsteller außerdem über ein Büro, eine Agentur oder Vertretung in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag auf Eintragung in Anhang I gestellt wird, und, falls abweichend, in dem von der Kommission benannten Berichterstattermitgliedstaat, so sind auch Namen und Anschrift des örtlichen Büros, Agenten oder Vertreters sowie Namen, Stellung, Telefon- und Telefaxnummer der zuständigen Kontaktperson anzugeben.

1.2.
Hersteller

Anzugeben sind Namen und Anschrift des (der) Hersteller des betreffenden Mikroorganismus ebenso wie Namen und Anschriften der einzelnen Herstellungsbetriebe. Darüber hinaus sind Namen, Telefon und Telefax einer Kontaktstelle (vorzugsweise eine zentrale Stelle) mitzuteilen, die aktuelle Informationen weitergeben und Anfragen zu Herstellungstechniken und Herstellungsverfahren sowie zur Qualität des Produktes (ggf. auch zu einzelnen Chargen) beantworten kann. Ändern sich nach Eintragung des Mikroorganismus in Anhang I Standort oder Zahl der Hersteller, so müssen die verlangten Angaben der Kommission und den Mitgliedstaaten erneut mitgeteilt werden.

1.3.
Bezeichnung und Beschreibung der Art, Charakterisierung des Stamms

i)

Der Mikroorganismus sollte in einer international anerkannten Stammsammlung hinterlegt werden und über eine Aufnahmenummer verfügen; die jeweiligen Einzelheiten sind mitzuteilen.

ii)

Jeder Mikroorganismus, für den ein Antrag auf Aufnahme in Anhang I gestellt wird, sollte auf Artenebene identifiziert und benannt werden, d. h. sein wissenschaftlicher Name und seine taxonomische Einstufung (nach Familie, Geschlecht, Art, Stamm, Serotyp, Pathovar) oder eine andere maßgebliche Bezeichnung sind mitzuteilen.

Ferner ist anzugeben, ob der Mikroorganismus

—: auf Artenebene in dem voraussichtlichen Anwendungsgebiet heimisch ist oder nicht,
—: ein Wildtyp ist,
—: eine natürliche oder künstliche Mutante ist,
—: nach den in Anhang I Abschnitt A Teil 2 und Anhang I Abschnitt B der Richtlinie 90/220/EWG vorgesehenen Verfahren modifiziert wurde.

In den beiden letztgenannten Fällen sind alle bekannten Unterschiede zwischen dem modifizierten Mikroorganismus und dem Elternwildstamm anzugeben.

iii)

Zur Identifizierung und Charakterisierung des Mikroorganismus auf Stammebene sollten die am besten geeigneten Verfahren angewandt werden. Es ist anzugeben, welche Testverfahren und Kriterien für die Identifizierung zugrunde gelegt wurden (z. B. Morphologie, Biochemie, Serologie, molekulare Identifizierung).

iv)

Es sind alle gebräuchlichen oder alternativen und überholten Bezeichnungen und, soweit sie existieren, während des Entwicklungsprozesses verwendete Code-Bezeichnungen anzugeben.

v)

Verwandtschaftsverhältnisse zu bekannten Pathogenen sind ebenfalls anzugeben.

1.4.
Angabe des zur Herstellung des formulierten Produkts verwendeten Materials

1.4.1.
Mikroorganismusgehalt

Ausgedrückt in angemessenen Einheiten, z. B. als Anzahl Wirkstoffeinheiten pro Volumen oder Gewicht oder in einer anderen geeigneten Maßeinheit, sind der Mikroorganismusmindest- und -höchstgehalt des zur Herstellung des formulierten Produkts verwendeten Materials anzugeben. Beziehen sich die mitgeteilten Angaben auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Angaben der Kommission und den Mitgliedstaaten erneut vorzulegen, sobald sich die industrielle Großproduktion stabilisiert hat und wenn Änderungen im Produktionsablauf eine Änderung der Reinheitsspezifikation nach sich ziehen.

1.4.2.
Identität und Gehalt an Verunreinigungen, Zusätzen und kontaminierenden Mikroorganismen

Pflanzenschutzmittel sollten möglichst keine Kontaminanten (einschließlich kontaminierende Mikroorganismen) enthalten. Gehalt und Art akzeptabler Kontaminanten sollten auf der Grundlage einer Risikoanalyse von der zuständigen Behörde festgelegt werden. Soweit möglich und zweckmäßig sind die Identität und, ausgedrückt in einer angemessenen Einheit, der Höchstgehalt an sämtlichen kontaminierenden Mikroorganismen anzugeben. Die Angaben zur Identität müssen nach Möglichkeit den Vorgaben von Anhang II Teil B Abschnitt 1 Ziffer 1.3 entsprechen. Relevante Metaboliten (d. h. Metaboliten, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie für die menschliche Gesundheit und/oder die Umwelt bedenklich sind), die bekanntermaßen vom Mikroorganismus produziert werden, sollten in unterschiedlichen Zuständen oder Wachstumsphasen des Mikroorganismus identifiziert und charakterisiert werden (vgl. Anhang II Teil B Ziffer viii) der Einleitung). Gegebenenfalls sind genaue Angaben über alle Bestandteile (Kondensate, Nährmedien usw.) mitzuteilen. Im Falle chemischer Verunreinigungen, die für die menschliche Gesundheit und/oder die Umwelt von Belang sind, sind die Identität und, ausgedrückt in einer angemessenen Einheit, der Höchstgehalt anzugeben. Bei Zusätzen sind Identität und Gehalt in g/kg anzugeben. Bei den Angaben zur Identität chemischer Stoffe wie Zusätze müssen die Vorgaben von Anhang II Teil A Abschnitt 1 Ziffer 1.10 berücksichtigt werden.

1.4.3.
Analytisches Profil von Chargen

Gegebenenfalls sind, ausgedrückt in einer angemessenen Einheit, dieselben Angaben zu übermitteln, wie sie unter Anhang II Teil A Abschnitt 1 Ziffer 1.11 vorgesehen sind.

2.
Biologische eigenschaften des mikroorganismus

2.1.
Historischer Hintergrund des Mikroorganismus und seiner Verwendungszwecke. Natürliches Vorkommen und geografische Verbreitung

Die Bekanntheit des Mikroorganismus sollte durch einschlägiges Sachwissen nachgewiesen werden.

2.1.1.
Historischer Hintergrund

Der historische Hintergrund des Mikroorganismus und seiner Verwendung (in Tests/Forschungsvorhaben oder zu kommerziellen Zwecken) sind zu erläutern.

2.1.2.
Ursprung und natürliches Vorkommen

Die geografische Ursprungsregion des Mikroorganismus und sein Platz im Ökosystem (z. B. Wirtspflanze, Wirtstier oder Boden, aus dem er isoliert wurde) sind anzugeben, ebenso wie die Isolierungsmethode. Die Angaben über das natürliche Vorkommen des Mikroorganismus in dem betreffenden Umfeld sind, wenn möglich, auf Stammebene anzugeben. Bei Mutanten oder genetisch veränderten Mikroorganismen (im Sinne von Anhang IA Teil 2 und Anhang IB der Richtlinie 90/220/EWG) sollten genaue Angaben zur Produktion und Isolierung und zu den Verfahren ihrer Abgrenzung vom Elternwildstamm mitgeteilt werden.

2.2.
Angaben zum (zu den) Zielorganismus(-men)

2.2.1.
Beschreibung des (der) Zielorganismus(-men)

Gegebenenfalls sind genaue Angaben über die Schadorganismen mitzuteilen, gegen die ein Schutz erwirkt wird.

2.2.2.
Wirkungsweise

Die Hauptwirkungsweise sollte beschrieben werden. In diesem Zusammenhang ist auch anzugeben, ob der Mikroorganismus ein Toxin bildet, das auf den Zielorganismus einen Resteffekt ausübt. In diesem Falle sollte auch die Wirkungsweise dieses Toxins beschrieben werden. Gegebenenfalls sind Angaben zur Infektionsstelle, zur Art des Eindringens in den Zielorganismus und seinen empfindlichen Phasen mitzuteilen. Die Ergebnisse etwaiger experimenteller Untersuchungen sind ebenfalls mitzuteilen. Es sollte angegeben werden, auf welche Weise der Mikroorganismus oder seine Metaboliten (insbesondere Toxine) aufgenommen werden können, z. B. äußerer Kontakt, Ingestion, Inhalation). Ferner ist anzugeben, ob der Mikroorganismus oder seine Metaboliten in Pflanzen systemisch wirken oder nicht und (gegebenenfalls) wie diese Translokation erfolgt. Bei pathogener Wirkung auf den Zielorganismus sind nach Applikation unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen die Infektionsdosis (d. h. die Dosis mit der erwünschten infektionsinduzierenden Wirkung auf die Zielart) und die Übertragungsfähigkeit (d. h. die Möglichkeit der Ausbreitung des Mikroorganismus innerhalb der Zielpopulation, aber auch zwischen verschiedenen Zielarten) anzugeben.

2.3.
Wirtsspektren und Auswirkungen auf andere Arten als den Zielschadorganismus

Es sind alle verfügbaren Informationen über die Auswirkungen auf nicht zu den Zielarten gehörende Organismen innerhalb des Gebiets, auf das der Mikroorganismus übergreifen kann, vorzulegen. Jedes Vorkommen von nicht zu den Zielarten gehörenden Organismen, die entweder eng mit der Zielart verwandt oder besonders exponiert sind, ist ebenfalls anzugeben. Mitzuteilen sind alle Fälle toxischer Wirkung des Wirkstoffes oder seiner Metaboliten auf Menschen oder Tiere sowie Angaben zur Fähigkeit des Organismus, Menschen oder Tiere (einschließlich immungeschwächter Individuen) zu besiedeln oder in sie einzudringen, sowie Angaben zur Pathogenität. Ebenfalls mitzuteilen sind Fälle von durch den Wirkstoff oder seine Produkte verursachten Haut-, Augen- oder Atemorganreizungen bei Mensch und Tier sowie Angaben zur Allergieerzeugung bei Hautkontakt oder Inhalation.

2.4.
Entwicklungsstadien/Lebenszyklus des Mikroorganismus

Mitzuteilen sind Angaben über den Lebenszyklus des Mikroorganismus, seine symbiotischen und parasitischen Beziehungen, seine Konkurrenten, Prädatoren usw., einschließlich Wirtsorganismen, sowie bei Viren über Vektoren. Generationsdauer und Reproduktionsart des Mikroorganismus sind anzugeben. Angaben über das Vorkommen von Überdauerungsstadien des Mikroorganismus, seine Überlebensdauer, Virulenz und Infektiosität sind ebenfalls vorzulegen. Ferner sind Angaben vorzulegen zur Fähigkeit des Mikroorganismus, in den verschiedenen Entwicklungsstadien nach seiner Freisetzung Metaboliten (einschließlich Toxine) zu bilden, die für die menschliche Gesundheit und/oder die Umwelt bedenklich sind.

2.5.
Infektiosität, Ausbreitung und Besiedlungsfähigkeit

Es sind Angaben zur Persistenz des Mikroorganismus und seines Lebenszyklus unter den für die Anwendung typischen Umweltbedingungen vorzulegen, ebenso wie Angaben über eine besondere Empfindlichkeit des Mikroorganismus gegenüber bestimmten Umweltbereichen (z. B. UV-Strahlen, Boden, Wasser). Ebenfalls anzugeben sind die zum Überleben, zur Reproduktion, Besiedlung, Schädigung (einschließlich humaner Gewebe) und Wirkung des Mikroorganismus erforderlichen Umweltbedingungen (Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit, Nährstoffe, usw.) sowie das Vorliegen spezifischer Virulenzfaktoren. Die Temperaturspanne, in der der Mikroorganismus wächst, muss bestimmt werden, einschließlich der Mindest-, Höchst- und Optimaltemperaturen. Diese Angaben sind für Untersuchungen der Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit (Abschnitt 5) besonders nützlich. Ebenfalls anzugeben sind etwaige Auswirkungen von Faktoren wie Temperatur, UV-Strahlen, pH-Wert und Präsenz bestimmter Stoffe auf die Stabilität relevanter Toxine. Darüber hinaus sind Angaben zu den möglichen Übertragungswegen des Mikroorganismus (aerogen in Form von Staubpartikeln oder Aerosolen, Vektorwirtsorganismen, usw.) unter den für die Anwendung typischen Umweltbedingungen vorzulegen.

2.6.
Verwandtschaft mit bekannten Phyto-, Tier- oder Humanpathogenen

Es sind Angaben über die mögliche Existenz einer oder mehrerer zur Gattung der betreffenden aktiven und/oder kontaminierenden Mikroorganismen gehörenden Arten vorzulegen, von denen bekannt ist, dass sie für Menschen, Tiere, Kulturpflanzen oder andere nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten krankheitserregend sind, sowie über die Art der jeweiligen Erkrankung. Ferner ist anzugeben, ob — und wenn ja, auf welche Weise — der aktive Mikroorganismus klar von den pathogenen Arten abgegrenzt werden kann.

2.7.
Genetische Stabilität und Einflussfaktoren

Gegebenenfalls sind Angaben zur genetischen Stabilität (z. B. Mutationsrate von Eigenschaften betreffend die Wirkungsweise oder Aufnahme von exogenem genetischen Material) unter den für die vorgesehene Anwendung geltenden Umweltbedingungen vorzulegen. Ebenfalls vorzulegen sind Angaben zur Fähigkeit des Mikroorganismus, genetisches Material auf andere Organismen zu übertragen, sowie zur Phyto-, Tier- und Humanpathogenität. Weist der Mikroorganismus zusätzliche genetische Eigenschaften auf, die ebenfalls von Belang sind, so sollte die Stabilität der kodierten Eigenschaften angegeben werden.

2.8.
Angaben zur Bildung von Metaboliten (insbesondere Toxinen)

Wenn andere Stämme, die zu der gleichen Mikroorganismenart gehören wie der Stamm, dessen Aufnahme beantragt wird, nachweislich Metaboliten (insbesondere Toxine) bildet, die die menschliche Gesundheit und/oder die Umwelt während oder nach der Anwendung eindeutig nachteilig beeinflussen, so sind Angaben über die Art und Struktur dieses Stoffes, seine Präsenz innerhalb und außerhalb der Zelle sowie seine Stabilität, seine Wirkungsweise (einschließlich der für die Wirkung maßgeblichen externen und internen Faktoren des Mikroorganismus) sowie seine Auswirkungen auf Mensch, Tier und andere nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten vorzulegen. Die Bedingungen, unter denen der Mikroorganismus den (die) Metaboliten (und insbesondere das (die) Toxin(e)) produziert, sind zu beschreiben. Alle verfügbaren Informationen über den Mechanismus, mit dem die Mikroorganismen ihre Metabolitenproduktion regulieren, sind mitzuteilen. Ebenso sind alle verfügbaren Informationen über den Einfluss der gebildeten Metaboliten auf die Wirkungsweise des Mikroorganismus mitzuteilen.

2.9.
Antibiotika und andere antimikrobielle Stoffe

Viele Mikroorganismen erzeugen antibiotisch wirkende Stoffe. Eine Interferenz mit Antibiotika, die zu human- oder veterinärmedizinischen Zwecken verabreicht werden, ist in jedem Stadium der Entwicklung eines mikrobiologischen Pflanzenschutzmittels zu vermeiden. Es sind Angaben zur Resistenz oder Empfindlichkeit des Mikroorganismus gegenüber Antibiotika oder anderen antimikrobiell wirkenden Stoffen vorzulegen, insbesondere Angaben zur Stabilität der die Antibiotikaresistenz definierenden genetischen Codes, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass der Mikroorganismus für Mensch bzw. Tier nicht gesundheitschädlich ist oder dass er seine Resistenz gegen Antibiotika oder andere antimikrobielle Stoffe nicht übertragen kann.

3.
Weitere informationen über den mikroorganismus

Einleitung

i): Aus den vorgelegten Angaben muss hervorgehen, zu welchem Zweck, in welcher Dosierung und auf welche Art die den Mikroorganismus enthaltenden Zubereitungen verwendet werden oder verwendet werden sollen.
ii): Aus den vorgelegten Angaben muss hervorgehen, nach welchen Methoden und mit welchen Sicherheitsvorkehrungen der Mikroorganismus in der Regel hantiert, gelagert und transportiert werden muss.
iii): Aus den mitgeteilten Untersuchungen, Daten und Angaben muss hervorgehen, dass die vorgeschlagenen Maßnahmen auch zur Anwendung in Notfällen geeignet sind.
iv): Sofern anderweitig nicht anders geregelt, sind die genannten Angaben und Daten für jeden einzelnen Mikroorganismus vorzulegen.

3.1.
Wirkungsart

Die biologische Wirkungsart des Mikroorganismus ist anzugeben als

—: Kontrolle von Bakterien,
—: Kontrolle von Pilzen,
—: Kontrolle von Nematoden,
—: Kontrolle von Milben,
—: Kontrolle von Insekten,
—: Kontrolle von Schnecken,
—: Kontrolle von Unkräutern,
—: andere Wirkungsart (präzisieren).

3.2.
Vorgesehener Anwendungsbereich

Es ist anzugeben, für welchen der folgenden (existierenden und vorgesehenen) Anwendungsbereiche mikroorganismushaltige Zubereitungen verwendet werden:

—: Freilandkulturen, z. B. Ackerbau, Gartenbau, Forstwirtschaft, Weinbau,
—: geschützter Anbau (z. B. im Gewächshaus),
—: Grünanlagen,
—: Unkrautbekämpfung auf nicht kultivierten Flächen,
—: Haus- und Kleingärten,
—: Zimmerpflanzen,
—: Lagerung von pflanzlichen Produkten,
—: anderer Anwendungsbereich (präzisieren).

3.3.
Zu schützende oder zu behandelnde Kulturen oder Erzeugnisse

Es sind Angaben zu den existierenden und vorgesehenen Verwendungszwecken (zu schützende Einzelkulturen, Kulturkombinationen, Pflanzen oder pflanzliche Erzeugnisse) vorzulegen.

3.4.
Produktionsmethode und Qualitätskontrolle

Es sind umfassende Angaben über die Art und Weise der Massenproduktion des Mikroorganismus vorzulegen. Der Antragsteller muss sowohl Produktionsmethode/-prozess als auch Produkt kontinuierlichen Qualitätskontrollen unterziehen. Dabei ist vor allem auf spontane Veränderungen wesentlicher Eigenschaften des Mikroorganismus und das Fehlen/Vorhandensein maßgeblicher Kontaminanten zu achten. Die Kriterien der Qualitätssicherung der Produktion sollten mitgeteilt werden. Die zur Gewährleistung eines einheitlichen Produktes angewandten Techniken und die Testverfahren für die Standardisierung, Haltbarkeit und Reinheit des Mikroorganismus sind zu beschreiben und zu spezifizieren (z. B. HACCP-Konzept).

3.5.
Angaben über das Vorliegen oder die potenzielle Entwicklung einer Resistenz des (der) Zielorganismus(-men)

Soweit verfügbar sind Angaben über die potenzielle Entwicklung einer Resistenz oder Kreuzresistenz des (der) Zielorganismus(-men) mitzuteilen. Wenn möglich sollten geeignete Managementstrategien beschrieben werden.

3.6.
Methoden zur Verhinderung des Virulenzverlustes bei Stammkulturen des Mikroorganismus

Es ist mitzuteilen, nach welchen Methoden der Virulenzverlust bei Starterkulturen verhindert wird. Darüber hinaus sollten, soweit verfügbar, auch Methoden mitgeteilt werden, mit denen sich verhindern lässt, dass der Mikroorganismus seine Wirkung auf die Zielart verliert.

3.7.
Empfohlene Maßnahmen und Sicherheitsvorkehrungen für die Hantierung, Lagerung, Beförderung oder für den Brandfall

Für jeden Mikroorganismus ist ein Sicherheitsdatenblatt im Sinne des gemäß Artikel 27 der Richtlinie 67/548/EWG des Rates⁽¹⁵⁾ für chemische Wirkstoffe erforderlichen Datenblattes vorzulegen.

3.8.
Vernichtungs- bzw. Dekontaminierungsverfahren

Die kontrollierte Verbrennung in einer zugelassenen Verbrennungsanlage ist in vielen Fällen das beste bzw. einzige Verfahren für eine sichere Entsorgung von Mikroorganismen, kontaminierten Materialien oder kontaminierten Verpackungen. Die Methoden zur sicheren Entsorgung und erforderlichenfalls vorherigen Abtötung des Mikroorganismus sowie die Methoden zur Entsorgung kontaminierter Verpackungen oder kontaminierter Materialien müssen genau beschrieben werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Methoden ist durch entsprechendes Datenmaterial zu belegen.

3.9.
Maßnahmen für den Fall eines Unfalls

Es ist mitzuteilen, nach welchen Verfahren der Mikroorganismus im Falle eines Unfalls für die Umwelt (z. B. Wasser oder Boden) schadlos gemacht wird.

4.
Analyseverfahren

Einleitung

Die Bestimmungen dieses Abschnitts betreffen lediglich Analysen, die für die Kontrollen nach der Zulassung und zu Überwachungszwecken erforderlich sind. Eine Überwachung nach der Zulassung könnte für alle Bereiche der Risikobewertung in Betracht gezogen werden, vor allem jedoch, wenn (Stämme von) Mikroorganismen, die in dem vorgesehenen Anwendungsgebiet nicht heimisch sind, zugelassen werden sollen. Analysemethoden, die zur Ermittlung der in dieser Richtlinie vorgesehenen Daten oder für andere Zwecke angewandt werden, müssen vom Antragsteller begründet werden; erforderlichenfalls werden für diese Methoden auf der Grundlage der Anforderungen, wie sie für Methoden zur Kontrolle nach der Zulassung und für Überwachungszwecke festgelegt wurden, separate Leitlinien ausgearbeitet. Die Methoden, die verwendeten Geräte und Materialien sowie die Anwendungsbedingungen müssen im Einzelnen beschrieben werden. Soweit international anerkannte Methoden angewandt werden können, ist dies mitzuteilen. Soweit praktisch möglich, müssen die Methoden einfach sein, möglichst wenig Kosten verursachen und sich mit gängigen Geräten durchführen lassen. Für Methoden, die zur Analyse von Mikroorganismen und ihren Rückständen verwendet werden, sind auch die Angaben gemäß Anhang II Teil A Nummern 4.1 und 4.2 betreffend die Spezifität, Linearität, Genauigkeit und Wiederholbarkeit vorzulegen. Für die Zwecke dieses Abschnitts gelten folgende Definitionen:

Verunreinigungen: Komponenten (einschließlich kontaminierende Mikroorganismen und/oder chemische Stoffe), ausgenommen der betreffende Mikroorganismus, die bei der Herstellung oder im Zuge des Produktabbaus während der Lagerung anfallen.
Relevante Verunreinigungen: Verunreinigungen im obigen Sinne, die für die Gesundheit von Mensch und Tier und/oder die Umwelt bedenklich sind.
Metaboliten: Produkte, die im Zuge von Abbau- und Biosynthesereaktionen innerhalb des Mikroorganismus oder anderer zur Erzeugung des betreffenden Mikroorganismus verwendeter Organismen entstehen.
Relevante Metaboliten: Metaboliten, die für die Gesundheit von Mensch und Tier und/oder die Umwelt bedenklich sind.
Rückstände: Lebensfähige Mikroorganismen und Substanzen, die von den betreffenden Mikroorganismen in bedeutsamen Mengen gebildet werden und nach deren Verschwinden zurückbleiben und für die Gesundheit von Mensch und Tier und/oder die Umwelt bedenklich sind.

Auf Anfrage sind folgende Proben zur Verfügung zu stellen:

i): Proben des industriell hergestellten Mikroorganismus,
ii): Analysestandards relevanter Metaboliten (insbesondere Toxine) und alle unter die Rückstandsdefinition fallenden Bestandteile,
iii): soweit verfügbar, Proben von Bezugsstoffen der relevanten Verunreinigungen.

4.1.
Methoden zur Analyse des industriell hergestellten Mikroorganismus

—: Methoden zur Identifizierung des Mikroorganismus;
—: Methoden zur Einholung von Informationen über eine etwaige Variabilität der Stammkultur/des aktiven Mikroorganismus;
—: Methoden zur Differenzierung einer Mutante des Mikroorganismus vom Elternwildstamm;
—: Methoden zur Feststellung der Reinheit der Stammkultur, aus der die Wirkstoffchargen hergestellt werden, und Methoden zur Reinheitskontrolle;
—: Methoden zur Feststellung des Mikroorganismusgehalts des für die Herstellung der formulierten Produkte verwendeten industriell hergestellten Materials und Methoden zum Nachweis, dass kontaminierende Mikroorganismen auf einem kontrolliert akzeptablen Niveau gehalten werden;
—: Methoden zur Feststellung relevanter Verunreinigungen im industriell hergestellten Material;
—: Methoden zur Kontrolle des Freiseins und zur Quantifizierung (mit Angabe angemessener Nachweisgrenzen) des etwaigen Vorhandenseins von Human- und Wirbeltierpathogenen;
—: Methoden zur Feststellung der Lagerstabilität und gegebenenfalls Haltbarkeit des Mikroorganismus.

4.2.
Methoden zur Feststellung und Quantifizierung von (lebensfähigen bzw. nicht lebensfähigen) Rückständen

—: des (der) aktiven Mikroorganismus(-men),
—: relevanter Metaboliten (insbesondere Toxine),

auf und/oder in Kulturen, Nahrungs- und Futtermitteln, tierischen und menschlichen Körpergeweben und -flüssigkeiten, Böden, Wasser (einschließlich Trinkwasser, Grundwasser und Oberflächenwasser) bzw. Luft. Analysemethoden zur Feststellung des Gehalts an oder der Aktivität von Eiweißprodukten, z. B. durch Testen von Exponentialkulturen und Kulturüberständen in einer Tierzellkultur, sind ebenfalls anzugeben.

5.
Auswirkungen auf die menschliche gesundheit

Einleitung

i)

Angaben zu den Eigenschaften des Mikroorganismus und entsprechender Organismen (Abschnitte 1—3), einschließlich gesundheitlicher Effekte (Beobachtungen am Menschen und Informationen aus der medizinischen Literatur), reichen möglicherweise für eine Entscheidung über die gesundheitliche Bedenklichkeit bzw. Unbedenklichkeit des Mikroorganismus (Infektiosität/Pathogenität/Toxizität) für den Menschen aus.

ii)

Die mitgeteilten Angaben müssen, zusammen mit den für eine oder mehrere den Mikroorganismus enthaltende Zubereitungen vorgelegten Angaben, ausreichen, um die gesundheitlichen Risiken für Personen, die mit den den betreffenden Mikroorganismus enthaltenden Pflanzenschutzmitteln direkt und/oder indirekt hantieren und verwenden, und für Personen, die behandelte Erzeugnisse hantieren, sowie die Gefährdung des Menschen durch Rückstände oder Kontaminanten in Nahrung und Wasser bewerten zu können. Die mitgeteilten Angaben müssen ferner ausreichen, um

—: entscheiden zu können, ob der Mikroorganismus in Anhang I aufgenommen werden kann oder nicht;
—: angemessene Bedingungen oder Beschränkungen für die Aufnahme in Anhang I festzulegen;
—: die auf Verpackungen (Behältnisse) zu verwendenden Gefahrenhinweise und Sicherheitsanweisungen (sobald sie festgelegt sind) zum Schutz von Mensch, Tier und Umwelt festzulegen;
—: geeignete Erste-Hilfe-Maßnahmen sowie diagnostische und therapeutische Maßnahmen festzulegen, die im Falle der Infektion oder sonstigen Schädigung von Menschen vorzunehmen sind.

iii)

Jede Wirkung, die im Rahmen von Untersuchungen festgestellt wurde, sollte mitgeteilt werden. Eventuell müssen auch Untersuchungen durchgeführt werden, um den wahrscheinlichen Wirkungsmechanismus feststellen und die Bedeutung der Wirkung beurteilen zu können.

iv)

Bei allen Untersuchungen ist die tatsächlich erreichte Dosis in koloniebildenden Einheiten (colony forming units) je kg Körpergewicht (cfu/kg) bzw. in anderen angemessenen Einheiten anzugeben.

v)

Der Mikroorganismus sollte in einem stufenweisen Verfahren beurteilt werden.

Die erste Stufe (Stufe I) umfasst Basisangaben und Basisuntersuchungen, die bei allen Mikroorganismen durchzuführen sind. Das jeweilige Testprogramm wird auf der Grundlage von Expertenwissen auf Fallbasis festgelegt. In der Regel sind aktuelle Daten aus konventionellen toxikologischen und/oder pathologischen Experimenten mit Versuchstieren erforderlich, es sei denn, der Antragsteller kann auf der Grundlage früherer Informationen nachweisen, dass der Mikroorganismus unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen für Mensch und Tier nicht gesundheitsschädigend ist. Bis auf internationaler Ebene spezifische Leitlinien anerkannt sind, sind die erforderlichen Informationen nach den bisher existierenden Testleitlinien (z. B. US-EPA-OPPTS-Leitlinien) zu erarbeiten.

Untersuchungen in Stufe II sind immer dann durchzuführen, wenn aus den Tests der Stufe I eine gesundheitliche Schädigung hervorgeht. In welcher Form diese Untersuchungen erfolgen, hängt von der in Stufe I festgestellten Wirkung ab. Bevor die Untersuchungen durchgeführt werden, muss der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden zur Art der Studie einholen.

STUFE I

5.1.
Basisangaben

Es sind Basisangaben über das Potenzial der Mikroorganismen vorzulegen, schädigende Effekte hervorzurufen, wie die Fähigkeit zur Besiedlung, Schädigung und Bildung von Toxinen und anderen relevanten Metaboliten.

5.1.1.
Medizinische Angaben

Soweit verfügbar und unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 5 der Richtlinie 80/1107/EWG des Rates vom 27. November 1980 zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch chemische, physikalische und biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit⁽¹⁶⁾ und der Artikel 5 bis 17 der Richtlinie 90/679/EWG des Rates vom 26. November 1990 über den Schutz der Arbeitnehmer gegen Gefährdung durch biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit⁽¹⁷⁾ sind praxisbezogene Daten und Angaben, die zum Erkennen von Infektions- und Krankheitssymptomen von Belang sind, sowie Daten und Angaben über die Wirksamkeit der Ersten Hilfe und therapeutischer Maßnahmen zu übermitteln. Soweit von Belang, ist auch die Wirksamkeit potenzieller Antagonisten zu untersuchen und mitzuteilen, und gegebenenfalls sind Methoden zur Abtötung bzw. Inaktivierung des Mikroorganismus anzugeben (siehe Abschnitt 3 Ziffer 3.8). Daten und Angaben über die Auswirkungen der Exposition von Menschen sind, soweit sie von verlässlicher Qualität und verfügbar sind, besonders nützlich, um die Validität von Extrapolationen und Schlussfolgerungen in Bezug auf Zielorgane, Virulenz und die Umkehrbarkeit von Schadwirkungen bestätigen zu können. Solche Daten können nach zufälliger oder beruflich bedingter Exposition ermittelt werden.

5.1.2.
Ärztliche Überwachung von Personal in Herstellungsbetrieben

Es sind alle vorliegenden Berichte über Programme zur gesundheitlichen Überwachung des Betriebspersonals sowie genaue Angaben zum Programmkonzept und zur Gefährdung des Personals durch den Mikroorganismus (Exposition) vorzulegen. Diese Berichte sollten nach Möglichkeit Daten über den Wirkungsmechanismus des Mikroorganismus und, soweit verfügbar, über Personen enthalten, die bei der Herstellung oder infolge der Anwendung des Mikroorganismus exponiert sind (z. B. im Rahmen von Wirksamkeitsprüfungen). Besonders anfällige Personen, z. B. Menschen mit Krankheitsgeschichte, Arzneimittelabhängigkeit oder Immunschwäche sowie Schwangere oder stillende Mütter sollten dabei besonders berücksichtigt werden.

5.1.3.
Gegebenenfalls Angaben zur Sensibilisierung/Allergenität

Es sind alle verfügbaren Angaben über eine vorliegende Sensibilität und Überempfindlichkeit von Personal in Herstellungsbetrieben, von landwirtschaftlichen Arbeitskräften, Forschungspersonal und anderen dem Mikroorganismus ausgesetzten Personen vorzulegen, gegebenenfalls mit Einzelheiten über eine etwaige Hypersensibilität und chronische Überempfindlichkeit. Häufigkeit, Ausmaß und Dauer der Exposition, die festgestellten Symptome sowie andere maßgebliche klinische Befunde sind im Einzelnen zu beschreiben. Ferner sollte mitgeteilt werden, ob Arbeiter einem Allergietest unterzogen oder zu allergischen Symptomen befragt wurden.

5.1.4.
Direktfeststellung, z. B. klinischer Fälle

Vorliegende Berichte (über klinische Fälle) aus der über den Mikroorganismus oder eng mit ihm verwandte Mitglieder der taxonomischen Gruppe offen zugänglichen Literatur, sei es aus der Fachpresse oder amtlichen Berichten, sind zusammen mit Berichten über etwaige Folgeuntersuchungen einzureichen. Diese Berichte sind besonders nützlich und sollten Art, Ausmaß und Dauer der Exposition, die klinischen Symptome, die erste Hilfe, die therapeutischen Maßnahmen und alle durchgeführten Messungen und Beobachtungen im Einzelnen beschreiben. Zusammenfassungen und Kurzberichte sind nur begrenzt von Nutzen. Soweit Untersuchungen am Tier durchgeführt werden, können Berichte über klinische Fälle besonders nützlich sein, um die Stichhaltigkeit der Übertragung von Tierdaten auf den Menschen zu bestätigen und unerwartete, speziell für den Menschen schädliche Auswirkungen festzustellen.

5.2.
Basisuntersuchungen

Um die erzielten Ergebnisse richtig interpretieren zu können, ist es von höchster Bedeutung, dass die vorgeschlagenen Testmethoden, was die Empfindlichkeit der Art, den Verabreichungsweg usw. anbelangt, zuverlässig und auch aus biologischer und toxikologischer Sicht relevant sind. Die Art der Verabreichung des Testorganismus hängt von den Hauptexpositionswegen für Menschen ab. Um mittel- und langfristige Wirkungen nach akuter, subakuter bzw. halbchronischer Mikroorganismusexposition bewerten zu können, ist es notwendig, die in den meisten OECD-Leitlinien beschriebenen Optionen — die betreffenden Studien um eine Genesungsperiode (nach der umfassende makroskopische und mikroskopische pathologische Untersuchungen durchgeführt werden müssen, einschließlich Ermittlung von Mikroorganismen in Geweben und Organen) zu verlängern — zu verwenden. Dies erleichtert die Interpretation bestimmter Auswirkungen und ermöglicht die Erkennung von Infektiosität und/oder Pathogenität, was wiederum die Entscheidungsfindung hinsichtlich anderer Fragen erleichtert, wie die Notwendigkeit langfristiger Untersuchungen (Karzinogenizität usw., siehe Ziffer 5.3) und ob Rückstandsuntersuchungen durchzuführen sind oder nicht.

5.2.1.
Sensibilisierung⁽¹⁸⁾

Die Untersuchung sollte ausreichend Angaben liefern, um das Sensibilisierungspotenzial des Mikroorganismus bei Inhalation und bei Hautexposition beurteilen zu können. Ein Maximierungstest ist durchzuführen. Angaben zum Sensibilisierungspotenzial von Mikroorganismen müssen in jedem Falle mitgeteilt werden.

5.2.2.
Akute Toxizität, Pathogenität und Infektiosität

Die mitzuteilenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Informationen müssen ausreichen, um die Auswirkungen einer einmaligen Mikroorganismusexposition ermitteln und insbesondere Folgendes feststellen bzw. angeben zu können:

—: Toxizität, Pathogenität und Infektiosität des Mikroorganismus;
—: den zeitlichen Verlauf und die Besonderheiten der Auswirkungen mit genauen Angaben über Verhaltensänderungen und etwaige postmortal deutlich erkennbare pathologische Veränderungen;
—: soweit möglich die Art der toxischen Wirkung;
—: die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen und
—: Werte von Blutanalysen, die während der gesamten Dauer der Untersuchungen durchgeführt werden, um die Elimination des Mikroorganismus beurteilen zu können.

Akut toxische/pathogene Auswirkungen können mit einer Infektiosität und/oder längerfristigeren Auswirkungen einhergehen, die sich nicht sofort feststellen lassen. Zur Überprüfung des Gesundheitszustands muss bei Versuchssäugetieren daher die Möglichkeit der Infizierung durch orale Aufnahme, Inhalation und intraperitoneale/subkutane Injektion untersucht werden. Bei den Untersuchungen der akuten Toxizität, Pathogenität und Infektiosität muss geprüft werden, inwieweit der Mikroorganismus und/oder das aktive Toxin aus den für die mikrobiologische Untersuchung relevanten Organen (z. B. Leber, Nieren, Milz, Lunge, Hirn, Blut und Verabreichungsstelle) eliminiert wurde. Die Befunde sollten wissenschaftlich fundiert sein und können Folgendes beinhalten:

eine Auszählung des Mikroorganismus in allen empfindlichen Geweben (z. B. Geweben mit Läsionen) und in den Hauptorganen, d. h. Nieren, Hirn, Leber, Lunge, Milz, Blase, Blut, Lymphknoten, Magen-Darm-Trakt, Thymusdrüse und in Läsionen an der Inokulationsstelle bei toten oder sterbenden Tieren, während der Testphase und bei der endgültigen Tötung.

Angaben, die beim Testen auf akute Toxizität, Pathogenität und Infektiosität erarbeitet wurden, sind für die Beurteilung von Gefahren, die in Unfallsituationen auftreten dürften, und der Gefährdung von Verbrauchern, die etwaigen Rückständen ausgesetzt sind, besonders hilfreich. Die akute Toxizität, Pathogenität und Infektiosität des Mikroorganismus bei oraler Aufnahme ist in jedem Falle anzugeben. Die akute Toxizität⁽¹⁹⁾, Pathogenität und Infektiosität des Mikroorganismus bei Inhalation ist in jedem Falle anzugeben. Der Intraperitoneal-/Subkutantest gilt als hochempfindliches Verfahren zum Nachweis insbesondere der Infektiosität. Eine Intraperitonealinjektion ist bei allen Mikroorganismen erforderlich; Experten können jedoch darüber entscheiden, ob eine Subkutaninjektion der Intraperitonealinjektion nicht vorzuziehen ist, wenn die für Wachstum und Vermehrung erforderliche Höchsttemperatur unter 37 ^oC liegt.

5.2.3.
Gentoxizitätstest

Produziert der Mikroorganismus Exotoxine im Sinne von Ziffer 2.8, so sind auch diese Toxine sowie alle anderen relevanten Metaboliten im Nährmedium auf Gentoxizität zu testen. Diese Untersuchungen sollten wenn möglich anhand der gereinigten Chemikalie durchgeführt werden. Ergeben die Basisuntersuchungen keine Bildung toxischer Metabolite, so sollte in Betracht gezogen werden, die Untersuchungen — je nach Expertenbeurteilung der Relevanz und Validität der Basisdaten — am Mikroorganismus selbst vorzunehmen. Im Falle eines Virus muss das Risiko einer Insertionsmutagenese in Säugetierzellen bzw. das Risiko der Karzinogenizität erörtert werden. Diese Untersuchungen sind hilfreich zur

—: Schätzung des gentoxischen Potenzials,
—: Früherkennung gentoxischer Kanzerogene,
—: Erklärung des Wirkungsmechanismus bestimmter Kanzerogene.

Das Konzept sollte genügend Spielraum und, je nachdem, wie die Befunde in den einzelnen Stadien ausfallen, die Möglichkeit vorsehen, weitere Untersuchungen durchzuführen. Die Gentoxizität zellulärer Mikroorganismen wird, wann immer möglich, nach Aufschluss der Zellen untersucht. Die Wahl der Methode für die Probenvorbereitung ist zu begründen. Die Gentoxizität von Viren sollte an infektiösen Isolaten untersucht werden. Befunde von In-vitro-Mutagenitätstests (bakterielle Untersuchung auf Genmutation, Klastogenitätstest an Säugetieren und Genmutationstest an Säugetierzellen) sind mitzuteilen.

5.2.4.
Zellkulturuntersuchungen

Angaben dieser Art sind für sich intrazellulär replizierende Mikroorganismen (Viren, Viroide oder spezifische Bakterien und Protozoen) mitzuteilen, es sei denn, aus den gemäß Kapitel 1 bis 3 mitgeteilten Angaben geht eindeutig hervor, dass der Mikroorganismus in warmblütigen Organismen nicht repliziert. Zellkulturuntersuchungen sollten an Zell- oder Gewebekulturen verschiedener menschlicher Organe durchgeführt werden, die entsprechend den nach der Infizierung absehbaren Zielorganen ausgewählt werden können. Sind keine Zell- oder Gewebekulturen spezifischer menschlicher Organe verfügbar, so können Zell- oder Gewebekulturen anderer Säuger verwendet werden. Bei Viren ist die Fähigkeit zur Interaktion mit dem menschlichen Genom ein Hauptgesichtspunkt.

5.2.5.
Angaben zur Kurzzeittoxizität und -pathogenität

Untersuchungen der Kurzzeittoxizität müssen Aufschluss über die Mikroorganismusmenge geben, die unter Testbedingungen ohne toxische Wirkung toleriert werden kann. Solche Untersuchungen lassen Rückschlüsse auf die Gefährdung von Personen zu, die mit mikroorganismushaltigen Zubereitungen hantieren und sie verwenden. Kurzzeituntersuchungen lassen insbesondere etwaige kumulative Wirkungen des Mikroorganismus und die Gefährdung stark exponierter Arbeitskräfte erkennen. Sie vermitteln außerdem Kenntnisse, die zur Konzipierung von Untersuchungen chronischer Toxizität von Nutzen sind. Die mitzuteilenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Informationen müssen ausreichen, um die Auswirkungen einer wiederholten Mikroorganismusexposition ermitteln und insbesondere Folgendes feststellen bzw. angeben zu können:

—: den Zusammenhang zwischen Dosis und Schadwirkung;
—: die Toxizität des Mikroorganismus, erforderlichenfalls auch die Toxindosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL);
—: gegebenenfalls die Zielorgane;
—: den zeitlichen Verlauf und die Besonderheiten der Auswirkungen mit genauen Angaben über Verhaltensänderungen und etwaige postmortal deutlich erkennbare pathologische Veränderungen;
—: spezifische toxische Wirkungen und pathologische Veränderungen;
—: gegebenenfalls Persistenz und Reversibilität bestimmter toxischer Wirkungen nach Einstellung der Verabreichung;
—: soweit möglich, die toxische Wirkungsweise und
—: die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

Im Rahmen der Untersuchungen der Kurzzeittoxizität muss abgeschätzt werden, inwieweit der Mikroorganismus aus den Hauptorganen eliminiert wurde. Auch die Pathogenitäts- und Infektiositätsendpunkte sollten ermittelt werden. Die Kurzzeittoxizität (mindestens 28 Tage) des Mikroorganismus ist in jedem Falle mitzuteilen. Die Wahl der Testart ist zu begründen. Die Untersuchungsdauer richtet sich nach den Daten über die akute Toxizität und Elimination des Mikroorganismus. Die Entscheidung über den vorzugsweisen Verabreichungsweg muss sich auf Expertenwissen stützen. Informationen über die gesundheitlichen Auswirkungen bei wiederholter Inhalation werden insbesondere zur Bewertung des Risikos am Arbeitsplatz für erforderlich gehalten. Eine wiederholte Exposition könnte die Eliminationskapazität (z. B. die Resistenz) des Wirtes (Menschen) beeinflussen. Darüber hinaus muss im Interesse einer angemessenen Risikobewertung auch die Toxizität nach wiederholter Kontaminanten-, Nährmedium-, Zusatzstoff- und Mikroorganismusexposition geprüft werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass die Beistoffe des Pflanzenschutzmittels die Toxizität und Infektiosität eines Mikroorganismus beeinflussen können. Angaben zur Kurzzeitinfektiosität, -pathogenität und -toxizität (Inhalationsweg) eines Mikroorganismus sind in jedem Falle vorzulegen, es sei denn, die bereits vorliegenden Angaben reichen zur Bewertung der Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit aus. Dies kann der Fall sein, wenn erwiesen ist, dass das Testmaterial keine einatembaren Bestandteile besitzt und/oder wenn eine wiederholte Exposition nicht absehbar ist.

5.2.6.
Vorgeschlagene Behandlung: Erste Hilfe, ärztliche Behandlung

Die Erste-Hilfe-Maßnahmen, die im Falle einer Infektion und bei Augenentzündung anzuwenden sind, sind in jedem Fall anzugeben. Die therapeutischen Maßnahmen, die im Falle oraler Aufnahme oder bei Augen- und Hautkontaminierung anzuwenden sind, sind ausführlich zu beschreiben. Soweit existent und verfügbar, sind, soweit sie von Belang sind, praxisbezogene, ansonsten theoretische, Angaben über die Wirksamkeit alternativer Behandlungsmethoden mitzuteilen. Angaben zur Antibiotikaresistenz sind in jedem Falle mitzuteilen. (ENDE DER STUFE I)

STUFE II

5.3.
Spezifische Toxizitäts-, Pathogenitäts- und Infektiositätsuntersuchungen

Zur Abklärung von Schadwirkungen auf den Menschen können in bestimmten Fällen zusätzliche Untersuchungen erforderlich werden. Insbesondere wenn aus Befunden früherer Untersuchungen hervorgeht, dass der Mikroorganismus langfristige gesundheitliche Schäden hervorrufen kann, sind Untersuchungen auf chronische Toxizität, Pathogenität und Infektiosität, auf Karzinogenizität und reproduktive Toxizität erforderlich. Soweit Toxine gebildet werden, müssen auch kinetische Untersuchungen durchgeführt werden. Die erforderlichen Untersuchungen sind je nach Untersuchungsparameter und Untersuchungszielen fallweise zu konzipieren. Vor ihrer Durchführung muss der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden einholen.

5.4.
In-vivo-Untersuchungen somatischer Zellen

Anlass

Fallen die In-vitro-Untersuchungen insgesamt negativ aus, so sind bei den weiteren Untersuchungen andere maßgebliche Informationen zu berücksichtigen. Der Test kann in vivo oder in vitro anhand eines anderen als dem/den zuvor verwendeten Metabolismussystem(en) durchgeführt werden. Fällt der zytogenetische In-vitro-Test positiv aus, so müssen somatische Zellen in vivo untersucht werden (Metaphasenanalyse von Nagerknochenmark oder Mikronukleustest bei Nagern). Fällt einer der In-vitro-Genmutationstests positiv aus, so muss zur Feststellung einer unplanmäßigen DNS-Synthese ein In-vivo-Test oder ein Fellfleckentest an der Maus durchgeführt werden.

5.5.
Gentoxizität — In-vivo-Untersuchungen von Keimzellen

Zweck der Untersuchung und Testbedingungen

Siehe Ziffer 5.4.

Anlass

Fällt der Befund einer In-vivo-Untersuchung somatischer Zellen positiv aus, so kann ein In-vivo-Test auf Keimzellschädigung gerechtfertigt sein. Über die Notwendigkeit der Durchführung dieser Tests ist unter Berücksichtigung anderer maßgeblicher Daten — auch über die Verwendung und die absehbare Exposition — auf Fallbasis zu entscheiden. Nach geeigneten Testmethoden (z. B. Dominant-Letal-Test zum Nachweis dominanter Letalmutationen) sollten die Interaktion mit DNS und das Potenzial zu Erbgutveränderungen untersucht und nach Möglichkeit quantifiziert werden. Aufgrund der Komplexität der Untersuchung muss für die Durchführung einer quantitativen Analyse ein besonderer Rechtfertigungsgrund vorliegen. (ENDE DER STUFE II)

5.6.
Zusammenfassung: Toxizität, Pathogenität und Infektiosität bei Säugetieren und allgemeine Bewertung

Es ist eine Zusammenfassung aller unter den Ziffern 5.5 bis 5.10 vorgelegten Daten und Informationen, einschließlich einer auf den jeweils relevanten Bewertungs- und Entscheidungskriterien und -leitlinien basierenden ausführlichen und kritischen Bewertung dieser Daten vorzulegen, wobei insbesondere auf die bestehenden oder zu befürchtenden Risiken für Mensch und Tier sowie auf Umfang, Qualität und Verlässlichkeit der Datenbasis einzugehen ist. Es ist zu erläutern, ob die Exposition von Tieren und Menschen irgendeinen Einfluss auf Impfungen und serologische Überwachungen hat.

6.
Rückstände in oder auf behandelten erzeugnissen, nahrungsmitteln und futtermitteln

Einleitung

i)

Die vorgelegten Angaben müssen zusammen mit den Angaben über eine oder mehrere den Mikroorganismus enthaltende Zubereitungen ausreichen, um das von der Exposition mit dem Mikroorganismus sowie seine Rückstände und Metaboliten (Toxine), die in oder auf Pflanzen und Pflanzenerzeugnissen zurückbleiben, ausgehende gesundheitliche Risiko für Mensch und/oder Tier bewerten zu können.

ii)

Die vorgelegten Angaben müssen ferner ausreichen, um

—: entscheiden zu können, ob der Mikroorganismus in Anhang I der Richtlinie 91/414/EWG aufgenommen werden kann oder nicht;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen für die Aufnahme in Anhang I der Richtlinie 91/414/EWG festzulegen;
—: gegebenenfalls Rückstandshöchstmengen, Wartezeiten vor der Ernte zum Schutz des Verbrauchers und Wiederbetretungsfristen zum Schutz derjenigen, die mit behandelten Kulturen und Produkten umgehen, festzusetzen.

iii)

Zur Bewertung des von Rückständen ausgehenden Risikos sind experimentelle Daten über das Ausmaß der Exposition möglicherweise nicht erforderlich, wenn nachgewiesen werden kann, dass der Mikroorganismus und seine Metaboliten in den bei zulassungsgemäßer Anwendung möglichen Konzentrationen für den Menschen nicht gesundheitsgefährdend sind. Dieser Nachweis kann auf offen zugänglicher Literatur, auf praktischen Erfahrungen und auf Informationen, die gemäß Abschnitt 1 bis 3 und Abschnitt 5 vorgelegt wurden, basieren.

6.1.
Persistenz und Wahrscheinlichkeit der Vermehrung in oder auf Kulturpflanzen, Nahrungsmitteln und Futtermitteln

Die Persistenz/Konkurrenzfähigkeit des Mikroorganismus und relevanter sekundärer Metaboliten (insbesondere Toxine) in oder auf Kulturpflanzen unter den während und nach der vorgesehenen Anwendung vorherrschenden Umweltbedingungen ist unter Berücksichtigung insbesondere der Angaben gemäß Abschnitt 2 abzuschätzen und zu begründen. Ferner muss aus dem Antrag hervorgehen, inwieweit und mit welcher Begründung davon ausgegangen wird, dass der Mikroorganismus in oder auf der Pflanze oder dem Pflanzenerzeugnis oder während der Verarbeitung von Roherzeugnissen vermehrungsfähig bzw. nicht vermehrungsfähig ist.

6.2.
Weitere Angaben

Aufgrund des Verzehrs behandelter Nahrungsmittel können Verbraucher den Mikroorganismen über längere Zeit ausgesetzt sein; mögliche Auswirkungen auf den Verbraucher müssen daher von chronischen bzw. halbchronischen Studien abgeleitet werden, so dass toxikologische Endpunkte für das Risikomanagement, wie der ADI, festgesetzt werden können.

6.2.1.
Nicht lebensfähige Rückstände

Ein Mikroorganismus gilt als nicht lebensfähig, wenn er replikationsunfähig ist bzw. kein Genmaterial übertragen kann. Wurde im Rahmen von Abschnitt 2 Ziffern 2.4 und 2.5 festgestellt, dass der Mikroorganismus oder erzeugte Metabolite (insbesondere Toxine) in relevanten Mengen persistieren, so müssen — wenn damit zu rechnen ist, dass der Mikroorganismus und/oder seine Toxine in oder auf den behandelten Nahrungs- oder Futtermitteln in höheren Konzentrationen vorkommen als unter natürlichen Bedingungen oder in einer anderen phänotypischen Situation — umfassende experimentelle Rückstandsdaten im Sinne von Anhang II Teil A Abschnitt 6 erarbeitet und mitgeteilt werden. Im Einklang mit der Richtlinie 91/414/EWG muss sich die Schlussfolgerung über die Differenz zwischen natürlich vorkommenden Konzentrationen und einer erhöhten Konzentration infolge der Behandlung mit dem Mikroorganismus auf experimentell erarbeitete Daten stützen, und sollte nicht das Ergebnis von Extrapolationen oder Modellrechnungen sein. Vor der Durchführung dieser Untersuchung muss der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden über die Art der durchzuführenden Studien einholen.

6.2.2.
Lebensfähige Rückstände

Lassen die gemäß Ziffer 6.1 mitgeteilten Angaben darauf schließen, dass Mikroorganismen in relevanten Mengen in oder auf behandelten Erzeugnissen, Nahrungs- oder Futtermitteln persistieren, so müssen etwaige Auswirkungen auf Mensch und/oder Tier untersucht werden, es sei denn, es kann gemäß Abschnitt 5 belegt werden, dass der Mikroorganismus und seine Metaboliten und/oder Abbauprodukte in den Konzentrationen und in der Art, wie sie bei zulassungsgemäßer Anwendung auftreten können, für den Menschen nicht gesundheitsgefährdend sind. Im Einklang mit der Richtlinie 91/414/EWG muss sich die Schlussfolgerung über die Differenz zwischen natürlich vorkommenden Konzentrationen und einer erhöhten Konzentration infolge der Behandlung mit dem Mikroorganismus auf experimentell erarbeitete Daten stützen. Sie sollte nicht das Ergebnis von Extrapolationen oder Modellrechnungen sein. Die Persistenz lebensfähiger Rückstände erfordert besondere Aufmerksamkeit, wenn nach Maßgabe der Abschnitte 2.3, 2.5 oder 5 eine Infektiosität oder Pathogenität bei Säugetieren festgestellt wurde und/oder wenn andere Informationen darauf schließen lassen, dass Verbraucher und/oder Anwender gefährdet sind. In diesem Falle können die zuständigen Behörden Untersuchungen im Sinne von Teil A veranlassen. Vor der Durchführung dieser Untersuchungen sollte der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden über die Art der durchzuführenden Studien einholen.

6.3.
Zusammenfassung und Bewertung des Rückstandsverhaltens aufgrund der gemäß den Ziffern 6.1 bis 6.2 mitgeteilten Angaben

7.
Verbleib und verhalten in der umwelt

Einleitung

i)

Angaben über Ursprung, Eigenschaften und Überleben des Mikroorganismus und seiner verbleibenden Metaboliten sowie über seine vorgesehene Verwendung bilden die Grundlage für die Bewertung seines Verbleibs und Verhaltens in der Umwelt.

In der Regel sind experimentelle Daten erforderlich, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass Verbleib und Verhalten des Mikroorganismus in der Umwelt auch anhand der bereits vorliegenden Angaben bewertet werden können. Dieser Nachweis kann in Form von Hinweisen auf allgemein zugängliche Literatur, praktische Erfahrungen und Informationen erbracht werden, die nach Maßgabe der Abschnitte 1 bis 6 vorgelegt wurden. Die Umweltfunktion des Mikroorganismus (definiert unter Abschnitt 2 Ziffer 2.1.2) ist dabei von besonderem Interesse.

ii)

Die mitgeteilten Angaben müssen, zusammen mit anderen maßgeblichen Informationen und insbesondere Angaben über eine oder mehrere mikroorganismushaltige Zubereitungen, ausreichen, um Verbleib und Verhalten des Mikroorganismus und seiner Rückstände und Toxine, soweit sie für die menschliche Gesundheit und/oder die Umwelt von Belang sind, bewerten zu können.

iii)

Die mitgeteilten Angaben müssen insbesondere ausreichen, um

—: entscheiden zu können, ob der Mikroorganismus in Anhang I aufgenommen werden kann;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen für die Aufnahme in Anhang I festzulegen;
—: die auf Verpackungen (Behältnissen) zu verwendenden Gefahrensymbole (sobald sie festgelegt sind) und Gefahrenbezeichnungen sowie Gefahrenhinweise und Sicherheitsanweisungen zum Schutz der Umwelt festzulegen;
—: Verteilung, Verbleib und Verhalten des Mikroorganismus und seiner Metaboliten in der Umwelt sowie die entsprechenden Zeitspannen absehen zu können;
—: die Maßnahmen festzulegen, die für eine Verringerung der Umweltbelastung und der Auswirkungen auf nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten erforderlich sind.

iv)

Etwaige relevante Metaboliten (d. h. Metaboliten, die für die menschliche Gesundheit und/oder die Umwelt bedenklich sind), die vom Testorganismus unter maßgeblichen Umweltbedingungen gebildet werden, sollten charakterisiert werden. Sind relevante Metaboliten im Mikroorganismus vorhanden oder von ihm gebildet worden, so können Angaben im Sinne von Anhang II Teil A Ziffer 7 erforderlich werden, wenn folgende Bedingungen gegeben sind:

—: der relevante Metabolit ist außerhalb des Mikroorganismus stabil (vgl. Ziffer 2.8), und
—: der relevante Metabolit ist unabhängig vom Mikroorganismus toxisch wirksam, und
—: der relevante Metabolit tritt in der Umwelt voraussichtlich in wesentlich höheren Konzentrationen auf als unter natürlichen Bedingungen.

v)

Verfügbare Informationen zur Verwandtschaft mit natürlich vorkommenden Wildtypen sollten berücksichtigt werden.

vi)

Vor der Durchführung der nachstehend vorgesehenen Untersuchungen sollte der Antragsteller in Bezug auf Notwendigkeit und Art der Untersuchungen die Zustimmung der zuständigen Behörden einholen. Angaben, die nach Maßgabe anderer Abschnitte mitgeteilt werden, sind ebenfalls zu berücksichtigen.

7.1.
Persistenz und Vermehrung

Gegebenenfalls sind angemessene Angaben zur Persistenz und Vermehrung des Mikroorganismus in allen Umweltbereichen vorzulegen, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass mit einer Exposition des jeweiligen Umweltbereichs nicht zu rechnen ist. In diesem Zusammenhang besonders zu berücksichtigen sind

—: die Konkurrenzfähigkeit unter den während und nach der vorgesehenen Anwendung vorherrschenden Umweltbedingungen und
—: die Populationsdynamik bei saisonalen oder regionalen Klimaextremen (insbesondere heiße Sommer, kalte Winter und Niederschläge) sowie die nach der vorgesehenen Anwendung angewandten landwirtschaftlichen Praktiken.

Es ist abzuschätzen, in welcher Menge der betreffende Mikroorganismus während einer bestimmten Zeitspanne nach Anwendung des Mittels unter den vorgeschlagenen Bedingungen vorhanden ist.

7.1.1.
Boden

Es sind Angaben zur Lebensfähigkeit/Populationsdynamik in verschiedenen kultivierten und nicht bearbeiteten Böden mitzuteilen, die für die in den verschiedenen Regionen der Gemeinschaft, in denen der Mikroorganismus angewendet wird oder werden soll, typischen Böden repräsentativ sind. Die Bestimmungen über die Wahl des Bodens und die Entnahme von Bodenproben und ihrer Handhabung im Sinne von Teil A Ziffer 7.1 (Einleitung) müssen eingehalten werden. Soll der Testorganismus in Verbindung mit anderen Medien — z. B. Steinwolle — verwendet werden, so ist dieses Medium in die Testreihe einzubeziehen.

7.1.2.
Wasser

Es sind Angaben zur Lebensfähigkeit/Populationsdynamik bei natürlichen Sediment-/Wassersystemen sowohl unter dunklen als auch belichteten Bedingungen mitzuteilen.

7.1.3.
Luft

Wird befürchtet, dass Anwender, Arbeiter oder umstehende Personen besonders exponiert sind, so können Angaben zur Mikroorganismuskonzentration in der Luft notwendig werden.

7.2.
Mobilität

Es muss die mögliche Ausbreitung des Mikroorganismus und seiner Abbauprodukte in relevanten Umweltbereichen bewertet werden, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass mit einer Exposition des jeweiligen Umweltbereichs nicht zu rechnen ist. In diesem Zusammenhang sind besonders der vorgesehene Anwendungsbereich (z. B. Feld oder Gewächshaus, Ausbringung auf Böden oder Kulturpflanzen), der Lebenszyklus, einschließlich das Auftreten von Vektoren, die Persistenz und die Fähigkeit des Organismus, auf benachbarte Lebensräume überzugreifen, von Interesse. Die Ausbreitung, die Persistenz und die voraussichtliche Übertragungsreichweite erfordern besondere Berücksichtigung, wenn Toxizität, Infektiosität oder Pathogenität gemeldet wurden oder wenn etwaige andere Informationen darauf schließen lassen, dass Mensch, Tier oder Umwelt möglicherweise gefährdet sind. In diesem Falle können die zuständigen Behörden vergleichbare Untersuchungen, wie sie bereits in Teil A vorgesehen sind, veranlassen. Vor der Durchführung dieser Untersuchungen muss der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden einholen.

8.
Auswirkungen auf nicht zu den zielgruppen gehörende organismen

Einleitung

i)

Die Angaben zur Identität und den biologischen Eigenschaften sowie weitere Angaben im Sinne von Abschnitt 1 bis 3 und Abschnitt 7 sind zur Beurteilung der Auswirkungen auf nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten ausschlaggebend. Unter Abschnitt 7 über Verbleib und Verhalten in der Umwelt sowie Abschnitt 6 über Rückstände in Pflanzen können weitere nützliche Informationen gefunden werden, die, zusammen mit den Angaben über die Art der Zubereitung und ihre Anwendungsweise, Art und Ausmaß einer potenziellen Exposition definieren. Die gemäß Abschnitt 5 mitgeteilten Angaben dürften wichtige Informationen zu den Auswirkungen auf Säugetiere und die entsprechenden Wirkungsmechanismen vermitteln.

In der Regel sind experimentelle Daten erforderlich, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass die Auswirkungen auf nicht zu den Zielgruppen gehörende Organismen anhand der bereits vorliegenden Informationen bewertet werden können.

ii)

Bei der Entscheidung über die zur Untersuchung der Umweltauswirkungen geeigneten nicht zu den Zielgruppen gehörenden Organismen sollte der Identität des Mikroorganismus (einschließlich der Wirtsspezifität, Wirkungsweise und Ökologie des Organismus) Rechnung getragen werden, da die Wahl der Testorganismen (beispielsweise zugunsten von eng mit dem Zielorganismus verwandten Organismen) die Kenntnis der Identität voraussetzt.

iii)

Die mitgeteilten Angaben müssen, zusammen mit den Angaben über eine oder mehrere den Mikroorganismus enthaltende Zubereitungen, ausreichen, um die Auswirkungen auf wahrscheinlich exponierte nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten (Flora und Fauna) beurteilen zu können, soweit diese für die Umwelt von Bedeutung sind. Die Auswirkungen können infolge einer einmaligen, andauernden oder wiederholten Exposition eintreten und reversibel oder irreversibel sein.

iv)

Insbesondere sollten die Angaben über den Mikroorganismus, zusammen mit anderen maßgeblichen Informationen und den zu einer oder mehreren mikroorganismushaltigen Zubereitungen vorgelegten Angaben, ausreichen, um

—: entscheiden zu können, ob der Mikroorganismus in Anhang I aufgenommen werden kann;
—: geeignete Bedingungen oder Beschränkungen für die Aufnahme in Anhang I festzulegen;
—: eine Bewertung der Kurz- und Langzeitrisiken für nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten, Populationen, Lebensgemeinschaften bzw. Prozesse zu ermöglichen;
—: den Mikroorganismus als biologische Gefahr einzustufen;
—: die zum Schutz der nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten erforderlichen Vorkehrungen festzulegen;
—: die auf Verpackungen (Behältnissen) anzugebenden Gefahrensymbole (sobald sie festgelegt wurden) und Gefahrenbezeichnungen sowie die entsprechenden Gefahrenhinweise und Sicherheitsratschläge zum Schutz der Umwelt festzulegen.

v)

Es sind alle potenziell nachteiligen Auswirkungen anzugeben, die im Rahmen von routinemäßig durchgeführten Untersuchungen der Umweltauswirkungen festgestellt werden. Ferner müssen, soweit dies von den zuständigen Behörden verlangt wird, zusätzliche Untersuchungen durchgeführt und mitgeteilt werden, wenn sie erforderlich sind, um die wahrscheinlichen Wirkungsmechanismen erforschen und die Bedeutung der genannten Auswirkungen beurteilen zu können. Alle vorliegenden biologischen Daten und Angaben, die für die Beurteilung des ökologischen Profils des Mikroorganismus von Bedeutung sind, müssen ebenfalls angegeben werden.

vi)

Bei allen Untersuchungen ist die tatsächlich erreichte Dosis in koloniebildenden Einheiten (cfu) je kg Körpergewicht und in anderen geeigneten Einheiten anzugeben.

vii)

Es kann sich als erforderlich erweisen, relevante Metaboliten (insbesondere Toxine) getrennt zu untersuchen, wenn diese Produkte ein signifikantes Risiko für nicht zu den Zielgruppen gehörende Organismen darstellen und wenn ihre Auswirkungen anhand der für den Mikroorganismus vorliegenden Ergebnisse nicht beurteilt werden können. Vor der Durchführung dieser Untersuchungen muss der Antragsteller in Bezug auf die Notwendigkeit und Art der Untersuchungen die Zustimmung der zuständigen Behörden einholen. Dabei sind die nach Maßgabe der Abschnitte 5, 6 und 7 mitgeteilten Angaben zu berücksichtigen.

viii)

Um die Bedeutung der erzielten Testergebnisse leichter beurteilen zu können, sollte bei den verschiedenen Tests für die betreffende Art möglichst derselbe Stamm (nachweislich ein und desselben Ursprungs) verwendet werden.

Es sollten Angaben über die Auswirkungen auf relevante nicht zu den Zielgruppen gehörende Mikroorganismen und ihre Prädatoren (z. B. Protozoen bei bakteriellen Impfkulturen) mitgeteilt werden. Die Entscheidung über zusätzliche Untersuchungen muss sich auf eine Expertenbeurteilung stützen und den gemäß diesem und anderen Abschnitten mitgeteilten Informationen und insbesondere den Daten über die Spezifität des Mikroorganismus und die voraussichtliche Exposition Rechnung tragen. Auch die Ergebnisse von Wirksamkeitsprüfungen können in diesem Zusammenhang nützlich sein. Besonderes Augenmerk sollte auf Organismen gerichtet werden, die im Rahmen des integrierten Pflanzenschutzes (integrated crop management) verwendet werden.

8.7.
Zusätzliche Untersuchungen

Zusätzliche Untersuchungen können gezielte Kurzzeitstudien über weitere Arten oder Prozesse (wie Abwassersysteme) oder Studien auf einer höheren Ebene, beispielsweise zur Untersuchung chronischer oder subletaler Wirkungen auf ausgewählte Nichtzielorganismen, oder Reproduktionsuntersuchungen dieser Organismen umfassen. Vor der Durchführung dieser Untersuchungen muss der Antragsteller die Zustimmung der zuständigen Behörden einholen.

9.
Zusammenfassung und beurteilung der umweltauswirkungen

Alle Daten über die Umweltauswirkungen sollten, nach den Leitlinien der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten formatiert, zusammengefasst und beurteilt und nach einschlägigen Beurteilungs- und Entscheidungskriterien und -leitlinien ausführlich und kritisch bewertet werden, wobei den potenziellen oder tatsächlichen Risiken für die Umwelt und die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten und dem Umfang, der Qualität und der Verlässlichkeit der Datenbank besonders Rechnung zu tragen ist. Besonderes Augenmerk ist dabei auf folgende Aspekte zu richten:

—: Verteilung und Verbleib in der Umwelt und die entsprechenden Zeitspannen;
—: Identifizierung von nicht zu den Zielgruppen gehörenden gefährdeten Arten und Populationen und Ausmaß ihrer potenziellen Exposition;
—: Festlegung von Vorkehrungen, die zur Vermeidung bzw. Minimierung der Umweltbelastung und zum Schutz von nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten erforderlich sind.

Fußnote(n):

(1): ABl. Nr. L 15 vom 19. 1. 1987, S. 29.
(2): ABl. Nr. L 196 vom 16. 8. 1967, S. 1.
(3): ABl. Nr. L 133 vom 30. 5. 1988, S. 1.
(4): ABl. Nr. L 383 vom 29. 12. 1992, S. 113.
(5): Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria Guides for Toxicologic Pathology
(6): ABl. Nr. 337 vom 3. 12. 1980, S. 8.
(7): Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Center (ERIC), Pilot Project, 1991.
(8): Leitlinien sind in Vorbereitung.
(9): SETAC = Society of Environmental Toxicology and Chemistry, 1995: „Procedures for Assessing the Environmental Fate and Ecotoxicity of Pesticides” , ISBN 90-5607-002-9.
(10): ABl. Nr. L 383 vom 29. 12. 1992, S. 113.
(11): Aus dem Seminar ESCORT (European Standard Characteristics of beneficials Regulatory Testing), 28. — 30. März 1994, ISBN 0-9522535-2-6.
(12): ABl. Nr. L 133 vom 30. 5. 1988, S. 1.
(13): USEPA Microbial pesticide test guidelines, OPPTS Series 885, Februar 1996(http://www.epa.gov/oppbppd1/biopesticides/guidelines/series885.htm).
(14): ABl. L 117 vom 8.5.1990, S. 15.
(15): Siehe Dok. 6853/VI/98, zusammenfassender Bericht über die erste „peer review” -Sitzung über Mikroorganismen.
(16): ABl. L 327 vom 3.12.1980, S. 8.
(17): ABl. L 374 vom 31.12.1990, S. 1.
(18): Die gängigen Methoden zum Testen einer Hautsensibilisierung sind für Mikroorganismen ungeeignet. Die Sensibilisierung durch Inhalation von Mikroorganismen ist zwar mit Wahrscheinlichkeit problematischer als die Hautexposition, doch liegen bisher keine anerkannten Testmethoden vor. Die Entwicklung einer verlässlichen Testmethode ist daher von großer Bedeutung. Bis sie verfügt ist, sollten alle Mikroorganismen als potenzielle Sensibilisatoren angesehen werden. So werden auch immunschwache und andere empfindliche Personen (z. B. Schwangere, Neugeborene und ältere Menschen) berücksichtigt.
(19): Anstelle der Inhalationsuntersuchung kann eine intratracheale Untersuchung durchgeführt werden.

ANHANG I ANHANG III

Tipp: Verwenden Sie die Pfeiltasten der Tastatur zur Navigation zwischen Normen.

ANHANG II RL 91/414/EWG

ANFORDERUNGEN AN DIE UNTERLAGEN ZUM ANTRAG AUF AUFNAHME EINES WIRKSTOFFES IN ANHANG I

EINLEITUNG

1.1. Sie enthalten eine technische Unterlage mit Angaben zur Beurteilung der voraussichtlichen sofortigen oder späteren Gefahren, die der Stoff für Menschen, Tiere und Umwelt mit sich bringen kann, sowie zumindest eine Beschreibung der im folgenden genannten Versuche mit Angabe ihrer Ergebnisse.

1.6. Die Informationen sind gegebenenfalls gemäß den Bestimmungen der Richtlinie 86/609/EWG gewonnen werden.

2.1. Versuche und Analysen, die der Gewinnung von Daten über Eigenschaften und/oder die Unbedenklichkeit für die menschliche und tierische Gesundheit oder die Umwelt dienen, sind nach den Grundsätzen durchzuführen, die in der Richtlinie 87/18/EWG(1) festgelegt sind.

TEIL A

1.Identität des Wirkstoffes

1.1.Antragsteller (Name, Anschrift usw.)

1.2.Hersteller (Name, Anschrift, einschließlich Standort des Betriebes)

1.3.Vorgeschlagener oder von der ISO angenommener „common name” und Synonyme

1.4.Chemische Bezeichnung (IUPAC- und CA-Nomenklatur)

1.5.Entwicklungscodenummer(n) des Herstellers

1.6.CAS-, EWG- und CIPAC-Nummern (falls vorhanden)

1.7.Summen- und Strukturformel, molare Masse

1.8.Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs (Syntheseweg)

1.9.Angaben zum Reinheitsgrad des Wirkstoffs in g/kg

1.10.Identität der Isomeren, Verunreinigungen und Zusätze (z.B. Stabilisatoren) zusammen mit ihren Strukturformeln sowie ihrem Gehalt in g/kg

1.11Analytisches Profil von Chargen

2.Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs

2.1.Schmelzpunkt und Siedepunkt

2.1.1. Der Schmelzpunkt oder gegebenenfalls der Gefrier- oder Erstarrungspunkt des gereinigten Wirkstoffs ist nach der EWG-Methode A 1 zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen sollen bis 360 oC durchgeführt werden.

2.1.2. Sofern zutreffend, ist der Siedepunkt des gereinigten Wirkstoffs nach der EWG-Methode A 2 zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen sollen bis 360 oC durchgeführt werden.

2.1.3. Wenn aufgrund von Zersetzung oder Sublimation weder Schmelz- noch Siedepunkt bestimmt werden können, muß die Temperatur angegeben werden, bei der es zur Zersetzung oder Sublimation kommt.

2.2.Relative Dichte

2.3.Dampfdruck (in Pa), Flüchtigkeit (z. B. Henry-Konstante)

2.3.1. Der Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs ist gemäß der EWG-Methode A 4 anzugeben. Ist der Dampfdruck niedriger als 10 - 5 Pa, kann der Dampfdruck bei 20 oder 25 oC aus einer Dampfdruckkurve berechnet und angegeben werden.

2.3.2. Ist der Wirkstoff flüssig oder fest, so muß dessen Flüchtigkeit (Henry-Konstante) aus Wasser bestimmt oder aus der Wasserlöslichkeit und dem Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs berechnet und in Pa × m3 × mol - 1 angegeben werden.

2.4.Aussehen (physikalischer Zustand, gegebenenfalls Farbe und Geruch)

2.4.1. Falls vorhanden sind eine Beschreibung der Farbe sowie des physikalischen Zustandes des technischen und des gereinigten Wirkstoffs vorzulegen.

2.4.2. Falls beim Umgang im Labor oder bei der Herstellung des technischen oder gereinigten Wirkstoffs charakteristische Gerüche auftreten, ist eine Beschreibung vorzulegen.

2.5.Spektren (UV/sichtbar, IR, NMR, MS), molare Extinktion bei relevanten Wellenlängen

2.5.2. Die Spektren von UV/vis, IR, NMR und MS aller Verunreinigungen von toxikologischer, ökotoxikologischer oder Umwelt-Relevanz müssen bestimmt und berichtet werden, sofern sie für die Identifizierung erforderlich sind.

2.6.Löslichkeit in Wasser einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 10) auf die Löslichkeit

2.7.Löslichkeit in organischen Lösemitteln

2.8.Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 10)

2.9.Stabilität in Wasser, Hydrolysegeschwindigkeit, photochemischer Abbau, Quantenausbeute und Identität der (des) Abbauprodukte(s), Dissoziationskonstante einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 9)

2.10.Stabilität in Luft, photochemischer Abbau, Identität des oder der Abbauprodukte

2.11.Entzündbarkeit einschließlich Selbstentzündlichkeit

2.11.1. Die Entzündbarkeit von technischen Wirkstoffen, die fest oder gasförmig sind oder leicht entzündliche Gase abgeben, muß nach der zutreffenden EWG-Methode A 10, A 11 oder A 12 bestimmt und berichtet werden.

2.11.2. Die Selbstentzündlichkeit von technischen Wirkstoffen muß nach den zustreffenden EWG-Methoden A 15 oder A 16 und/oder nach dem UN-Bowes-Cameron-Cage-Test (UN-Empfehlungen über den Transport gefährlicher Güter, Kapitel 14 Nr. 14.3.4) bestimmt und angegeben werden.

2.12.Flammpunkt

2.13.Explosionsfähigkeit

2.14.Oberflächenspannung

2.15.Brandfördernde Eigenschaften

3.Weitere Informationen über den Wirkstoff

3.1.Wirkungsbereich, z. B. Fungizid, Herbizid, Insektizid, Repellent, Wachstumsregler

3.2.Wirkung auf Schadorganismen, z. B. Kontaktgift, Inhalationsgift, Magengift, fungitoxische oder fungistatische Wirkung usw., systemische oder nicht systemische Wirkung

3.2.1. Es sind Angaben über die Art der Wirkung auf Schadorganismen zu machen: — Kontaktgift, —Magengift, —Inhalationsgift, —fungitoxische Wirkung, —fungistatische Wirkung, —Mittel zur Austrocknung von Pflanzenteilen (Desikkant), —Entwicklungshemmer, —sonstiges (genau angeben).

3.2.2. Soweit zutreffend muß angegeben werden, ob das Produkt bei Pflanzen systemisch wirkt und ob diese Translozierung apoplastisch, symplastisch oder beides ist.

3.3.Anwendungsbereich, z. B. Freiland, geschützter Anbau, (z. B. unter Glas/Folien), Lagerung von pflanzlichen Produkten, Haus- und Kleingärten

3.4.Zu bekämpfende Schadorganismen und zu schützende oder zu behandelnde Kulturen oder Erzeugnisse

3.4.1. Es müssen Einzelheiten über die Verwendung und die vorgesehenen Verwendungszwecke, d. h. zu behandelnde und gegebenenfalls zu schützende Kulturen, Pflanzen oder pflanzliche Erzeugnisse angegeben werden.

3.4.2. Gegebenenfalls sind genaue Angaben über die Schadorganismen zu machen, gegen die der Schutz erwirkt wird.

3.4.3. Gegebenenfalls sind die erzielten Wirkungen wie Keimhemmung, Reifeverzögerung, Verringerung der Stengellänge, verbesserte Düngung usw. zu nennen.

3.5.Wirkungsweise

3.5.1. Soweit bekannt, muß die Wirkungsweise des Wirkstoffs hinsichtlich der biochemischen und physiologischen Mechanismen und der biochemischen Stoffwechselwege dargestellt werden. Etwaige Ergebnisse der entsprechenden Versuchsreihen müssen angegeben werden.

3.6.Information über Auftreten oder mögliches Auftreten einer Resistenzentwicklung und entsprechende Vorgehensweisen

3.7.Empfohlene Maßnahmen und Vorkehrungen bei der Handhabung, der Lagerung, beim Transport oder im Brandfall

3.8.Verfahren für die Vernichtung oder Entgiftung

3.8.1.Kontrollierte Verbrennung

3.8.2.Sonstiges

3.9.Notfallmaßnahmen für den Fall eines Unfalls

4.Analyseverfahren

Einleitung

4.1.Methode zur Analyse des technischen Wirkstoffs

4.1.1. Die vollständig beschriebenen Methoden müssen für die Bestimmung des reinen Wirkstoffs im technischen Wirkstoff gemäß der Unterlage für die Eintragung in Anhang I der Richtlinie 91/414/EWG geliefert werden. Die Anwendbarkeit von bestehenden CIPAC-Methoden ist anzugeben.

4.1.2. Weiterhin sind Methoden zur Bestimmung der signifikanten und/oder relevanten Verunreinigungen und Zusatzstoffe (z. B. Stabilisatoren) im technischen Wirkstoff zu liefern.

4.1.3. Spezifizität, Linearität, Genauigkeit und Wiederholbarkeit

4.1.3.3. Die Genauigkeit ist für Methoden zur Bestimmung des reinen Wirkstoffs und der signifikanten und/oder relevanten Verunreinigungen im technischen Wirkstoff erforderlich.

4.2.Methoden zur Bestimmung von Rückständen

5.Toxikologische und Metabolismus-Untersuchungen des Wirkstoffs

Einleitung

5.1.Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Ausscheidung und Metabolismus bei Säugetieren

Zweck der Prüfungen

Veranlassung

Prüfrichtlinien

5.2.Akute Toxizität

5.2.1.Oral

Veranlassung

2.1. Versuche und Analysen, die der Gewinnung von Daten über Eigenschaften und/oder die Unbedenklichkeit für die menschliche und tierische Gesundheit oder die Umwelt dienen, sind nach den Grundsätzen durchzuführen, die in der Richtlinie 87/18/EWG⁽¹⁾ festgelegt sind.

1.
Identität des Wirkstoffes

1.1.
Antragsteller (Name, Anschrift usw.)

1.2.
Hersteller (Name, Anschrift, einschließlich Standort des Betriebes)

1.3.
Vorgeschlagener oder von der ISO angenommener
„common name”
und Synonyme

1.4.
Chemische Bezeichnung (IUPAC- und CA-Nomenklatur)

1.5.
Entwicklungscodenummer(n) des Herstellers

1.6.
CAS-, EWG- und CIPAC-Nummern (falls vorhanden)

1.7.
Summen- und Strukturformel, molare Masse

1.8.
Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs (Syntheseweg)

1.9.
Angaben zum Reinheitsgrad des Wirkstoffs in g/kg

1.10.
Identität der Isomeren, Verunreinigungen und Zusätze (z.B. Stabilisatoren) zusammen mit ihren Strukturformeln sowie ihrem Gehalt in g/kg

1.11
Analytisches Profil von Chargen

2.
Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs

2.1.
Schmelzpunkt und Siedepunkt

2.1.1. Der Schmelzpunkt oder gegebenenfalls der Gefrier- oder Erstarrungspunkt des gereinigten Wirkstoffs ist nach der EWG-Methode A 1 zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen sollen bis 360 ^oC durchgeführt werden.

2.1.2. Sofern zutreffend, ist der Siedepunkt des gereinigten Wirkstoffs nach der EWG-Methode A 2 zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen sollen bis 360 ^oC durchgeführt werden.

2.2.
Relative Dichte

2.3.
Dampfdruck (in Pa), Flüchtigkeit (z. B. Henry-Konstante)

2.3.1. Der Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs ist gemäß der EWG-Methode A 4 anzugeben. Ist der Dampfdruck niedriger als 10 ^- 5 Pa, kann der Dampfdruck bei 20 oder 25 ^oC aus einer Dampfdruckkurve berechnet und angegeben werden.

2.3.2. Ist der Wirkstoff flüssig oder fest, so muß dessen Flüchtigkeit (Henry-Konstante) aus Wasser bestimmt oder aus der Wasserlöslichkeit und dem Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs berechnet und in Pa × m³ × mol ^- 1 angegeben werden.

2.4.
Aussehen (physikalischer Zustand, gegebenenfalls Farbe und Geruch)

2.5.
Spektren (UV/sichtbar, IR, NMR, MS), molare Extinktion bei relevanten Wellenlängen

2.6.
Löslichkeit in Wasser einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 10) auf die Löslichkeit

2.7.
Löslichkeit in organischen Lösemitteln

2.8.
Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 10)

2.9.
Stabilität in Wasser, Hydrolysegeschwindigkeit, photochemischer Abbau, Quantenausbeute und Identität der (des) Abbauprodukte(s), Dissoziationskonstante einschließlich Einfluß des pH-Werts (4 bis 9)

2.10.
Stabilität in Luft, photochemischer Abbau, Identität des oder der Abbauprodukte

2.11.
Entzündbarkeit einschließlich Selbstentzündlichkeit

2.12.
Flammpunkt

2.13.
Explosionsfähigkeit

2.14.
Oberflächenspannung

2.15.
Brandfördernde Eigenschaften

3.
Weitere Informationen über den Wirkstoff

3.1.
Wirkungsbereich, z. B. Fungizid, Herbizid, Insektizid, Repellent, Wachstumsregler

3.2.
Wirkung auf Schadorganismen, z. B. Kontaktgift, Inhalationsgift, Magengift, fungitoxische oder fungistatische Wirkung usw., systemische oder nicht systemische Wirkung

3.3.
Anwendungsbereich, z. B. Freiland, geschützter Anbau, (z. B. unter Glas/Folien), Lagerung von pflanzlichen Produkten, Haus- und Kleingärten

3.4.
Zu bekämpfende Schadorganismen und zu schützende oder zu behandelnde Kulturen oder Erzeugnisse

3.5.
Wirkungsweise

3.6.
Information über Auftreten oder mögliches Auftreten einer Resistenzentwicklung und entsprechende Vorgehensweisen

3.7.
Empfohlene Maßnahmen und Vorkehrungen bei der Handhabung, der Lagerung, beim Transport oder im Brandfall

3.8.
Verfahren für die Vernichtung oder Entgiftung

3.8.1.
Kontrollierte Verbrennung

3.8.2.
Sonstiges

3.9.
Notfallmaßnahmen für den Fall eines Unfalls

4.
Analyseverfahren

4.1.
Methode zur Analyse des technischen Wirkstoffs

4.2.
Methoden zur Bestimmung von Rückständen

5.
Toxikologische und Metabolismus-Untersuchungen des Wirkstoffs

5.1.
Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Ausscheidung und Metabolismus bei Säugetieren

5.2.
Akute Toxizität

5.2.1.
Oral

5.2.2.
Dermal

5.2.3.
Inhalation

5.2.4.
Hautreizung

5.2.5.
Augenreizung

5.2.6.
Hautsensibilisierung

5.3.
Kurzzeittoxizität

5.3.1.
Orale Studie über 28 Tage

5.3.2.
Orale Studie über 90 Tage

5.3.3.
Andere Expositionswege

5.4.
Gentoxizität

5.4.1.
In-vitro-Untersuchungen

5.4.2.
In-vivo-Untersuchungen mit somatischen Zellen

5.4.3.
In-vivo-Untersuchungen mit Keimzellen

5.5.
Langzeittoxizität und Kanzerogenität

5.6.
Reproduktionstoxizität

5.6.1.
Mehrgenerationenuntersuchungen