Einleitung

A.

Abweichend von den Bestimmungen dieser Verordnung gilt das Verfahren gemäß den Artikeln 6 und 7 dieser Verordnung:

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für die geringfügigen Änderungen Nr. 11, 12, 13, 15 und 16 (siehe unten) sowie für die geringfügigen Änderungen Nr. 24 und 25, wenn es sich bei dem angewandten Prüfverfahren nicht um eine physikalisch-chemische Methode für Arzneimittel handelt, die unter die Richtlinien 89/342/EWG⁽¹⁾, 89/381/EWG⁽²⁾ oder 90/677/EWG⁽³⁾ des Rates fallen oder für Arzneimittel gemäß Liste A der Richtlinie 87/22/EWG;

—

für alle geringfügigen Änderungen, wenn eine spezielle Inspektion eines Herstellungsortes erforderlich ist.

B.

Wenn eine Änderung eine Aktualisierung der Produktinformationen (Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale, Etikettierung, Packungsbeilage und/oder Werbung) erfordert, wird dies als Teil der Änderung betrachtet; die Frist für die entsprechende Aktualisierung muß zum Zeitpunkt der Genehmigung der Änderung mit der zuständigen Behörde abgesprochen werden.

1.

Änderung infolge der Änderung(en) einer Herstellungserlaubnis

Allgemeine Bedingung: Die geänderte Herstellungserlaubnis ist der zuständigen Behörde vorzulegen.

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Änderung des Namens des Arzneimittelherstellers

Bedingung: Der Herstellungsort muß derselbe bleiben.

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Änderung des bzw. der Herstellungsorte für das gesamte Arzneimittelherstellungsverfahren oder Teile desselben

Bedingung: Keine Änderung des Herstellungsverfahrens oder der Spezifikationen, einschließlich der Prüfmethoden.

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Zurücknahme der Herstellungserlaubnis für einen Herstellungsort.

2.

Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels (erfundene oder gebräuchliche Bezeichnung)

Bedingungen: Die Gefahr einer Verwechslung mit Bezeichnungen anderer Arzneimittel muß vermieden werden; wenn es sich um eine gebräuchliche Bezeichnung handelt, ist die Änderung in folgender Reihenfolge durchzuführen: von der gebräuchlichen Bezeichnung zur Bezeichnung des Arzneimittelbuchs bzw. zur internationalen Freibezeichnung.

3.

Änderung des Namens und/oder der Anschrift des Zulassungsinhabers (siehe Artikel 4 Buchstabe a) der Richtlinie 65/65/EWG bzw. Artikel 5 Buchstabe a) der Richtlinie 81/851/EWG).

Bedingung: Der Zulassungsinhaber bleibt die gleiche Person.

4.

Ersetzen eines Hilfsstoffs durch einen vergleichbaren Hilfsstoff (ausschließlich Adjuvantia für Impfstoffe)

Bedingung: Gleiche Wirkungsmerkmale, unverändertes Auflösungsprofil bei festen Dosierungsformen.

5.

Farbliche Änderung des Arzneimittels (Hinzufügen, Streichen oder Ersetzen von Farbstoff(en))

Bedingung: Gleiche Wirkungsmerkmale, unverändertes Auflösungsprofil bei festen Dosierungsformen. Jede geringfügige Änderung der Formulierung zwecks Beibehaltung des Gesamtgewichts sollte mittels eines Hilfsstoffs erfolgen, der bereits einen Großteil der Formulierung ausmacht.

6.

Geschmackliche Änderung des Arzneimittels (Hinzufügen, Streichen oder Ersetzen von Geschmacksstoff(en))

Bedingung: Der vorgeschlagene Geschmacksstoff muß den Bestimmungen der Richtlinie 88/388/EWG des Rates entsprechen. Jede geringfügige Änderung der Formulierung zwecks Beibehaltung des Gesamtgewichts sollte mittels eines Hilfsstoffs erfolgen, der bereits einen Großteil der Formulierung ausmacht.

7.

Änderung des Gewichts der Überzugschicht von Tabletten oder Änderung des Gewichts von Kapselhülsen

Bedingung: Unverändertes Auflösungsprofil.

8.

Änderung der qualitativen Zusammensetzung der Primärverpackung

Bedingungen: Das vorgeschlagene Verpackungsmaterial muß hinsichtlich der relevanten Eigenschaften mit dem genehmigten Material zumindest gleichwertig sein; die Änderung darf keine sterilen Erzeugnisse betreffen.

9.

Streichung einer Indikation

Bedingung: Aufgrund der Pharmakovigilanzdaten sowie der Daten der vorklinischen Unbedenklichkeit und der Qualität bestehen keine Bedenken hinsichtlich der Unbedenklichkeit einer weiteren Verwendung des Arzneimittels. Dies ist zu begründen.

10.

Streichen eines Verabreichungsweges

Bedingung: Aufgrund der Pharmakovigilanzdaten sowie der Daten der vorklinischen Unbedenklichkeit und der Qualität bestehen keine Bedenken hinsichtlich der Unbedenklichkeit einer weiteren Verwendung des Arzneimittels. Dies ist zu begründen.

10a.

Hinzufügen oder Ersetzen der Meßvorrichtung für flüssige orale oder sonstige Dosierungsformen

Bedingung: Die Größe und gegebenenfalls Genauigkeit der vorgeschlagenen Meßvorrichtung müssen mit der genehmigten Dosierung vereinbar sein.

11.

Andere(r) Hersteller des Wirkstoffs

Bedingung: Spezifikationen sowie Herstellungs- und Qualitätskontrollverfahren entsprechen den genehmigten Spezifikationen und Verfahren, oder für den Wirkstoff wird ein Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt.

11a.

Änderung des Namens des Wirkstoffherstellers

Bedingung: Der Hersteller des Wirkstoffs muß derselbe bleiben.

11b.

Änderung des Lieferanten eines zur Wirkstoffherstellung verwendeten Zwischenerzeugnisses

Bedingung: Spezifikationen, Herstellungs- und Qualitätskontrollverfahren entsprechen den bereits genehmigten Spezifikationen und Verfahren.

12.

Geringfügige Änderung des Herstellungsverfahrens für den Wirkstoff

Bedingung: Die Spezifikationen werden nicht negativ beeinflußt; unveränderte physikalische Eigenschaften, keine neuen Verunreinigungen oder Änderungen des Grads der Verunreinigung, die weitergehende Unbedenklichkeitsstudien erfordern würden.

Bedingung (wahlweise): „… oder es wird ein Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt.”

12a.

Änderung der Spezifikationen der zur Wirkstoffherstellung verwendeten Ausgangsstoffe oder Zwischenerzeugnisse

Bedingung: Die Spezifikationen müssen verschärft werden, oder es müssen neue Prüfungen und Grenzwerte hinzukommen.

13.

Chargengröße des Wirkstoffs

Bedingung: Aufgrund der Chargendaten muß deutlich sein, daß die Änderung einen konsistenten Herstellungsprozeß oder die physikalischen Eigenschaften nicht beeinträchtigt.

14.

Änderung der Spezifikationen des Wirkstoffs

Bedingung: Die Spezifikationen müssen verschärft werden, oder es müssen neue Prüfungen und Grenzwerte hinzukommen.

15.

Geringfügige Änderungen bei der Herstellung des Arzneimittels

Bedingungen: Die Spezifikationen des Arzneimittels werden nicht negativ beeinflußt; das neue Verfahren muß zu einem Erzeugnis führen, das hinsichtlich aller Qualitäts-, Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsaspekte identisch ist.

15a.

Änderung der Zwischenkontrollen im Herstellungsverfahren des Arzneimittels

Bedingung: Die Spezifikationen müssen verschärft werden, oder es müssen neue Prüfungen und Grenzwerte hinzukommen.

16.

Änderung der Chargengröße des Enderzeugnisses

Bedingung: Die Änderung darf einen konsistenten Herstellungsprozeß nicht beeinträchtigen.

17.

Änderung der Spezifikation des Arzneimittels

Bedingung: Die Spezifikationen müssen verschärft werden, oder es müssen neue Prüfungen und Grenzwerte hinzukommen.

18.

Synthese oder Recovery von Hilfsstoffen, die nicht in das Arzneibuch aufgenommen sind und die in den Originalunterlagen beschrieben wurden

Bedingungen: Die Spezifikationen werden nicht negativ beeinflußt; keine neuen Verunreinigungen oder Änderungen des Grads der Verunreinigung, die weitere Unbedenklichkeitsstudien erfordern würden; keine Änderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften.

19.

Änderung der Spezifikation von Hilfsstoffen des Arzneimittels (ausschließlich Adjuvantia für Impfstoffe)

Bedingung: Die Spezifikationen müssen verschärft werden, oder es müssen neue Prüfungen und Grenzwerte hinzukommen.

20.

Verlängerung der bei der Zulassung festgelegten Haltbarkeitsdauer

Bedingungen: Das Protokoll, das bei Erteilung der Zulassung genehmigt wurde, wurde durch Stabilitätsstudien ergänzt; durch die Studien muß nachgewiesen werden können, daß die vereinbarten Haltbarkeitsspezifikationen immer noch erfüllt werden; die Haltbarkeitsdauer darf fünf Jahre nicht überschreiten.

20a.

Verlängerung der Haltbarkeitsdauer des Wirkstoffs oder des Überprüfungszeitraums

Bedingung: Haltbarkeitsprüfungen gemäß dem zum Zeitpunkt der Zulassungserteilung genehmigten Prüfplan müssen durchgeführt worden sein; aus ihnen muß hervorgehen, daß die festgelegten Spezifikationen zur Haltbarkeit weiterhin eingehalten werden.

21.

Änderung der Haltbarkeitsdauer nach dem ersten Öffnen

Bedingung: Durch Studien muß nachgewiesen werden können, daß die vereinbarten Haltbarkeitsspezifikationen immer noch erfüllt werden.

22.

Änderungen der Haltbarkeitsdauer nach Rekonstituierung

Bedingung: Durch Studien muß nachgewiesen werden können, daß die vereinbarten Haltbarkeitsspezifikationen des rekonstituierten Erzeugnisses immer noch erfüllt werden.

23.

Änderung der Lagerungsbedingungen

Bedingung: Das Protokoll, das bei Erteilung der Zulassung genehmigt wurde, wurde durch Stabilitätsstudien ergänzt; durch die Studien muß nachgewiesen werden können, daß die vereinbarten Haltbarkeitsspezifikationen immer noch erfüllt werden.

24.

Änderung des Prüfverfahrens für den Wirkstoff

Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumindest gleichwertig ist.

24a.

Änderung des Verfahrens zur Prüfung der für die Wirkstoffherstellung verwendeten Ausgangsstoffe oder Zwischenerzeugnisse

Bedingung: Durch eine Verfahrensvalidierung muß nachgewiesen werden können, daß das neue Prüfverfahren mit dem alten Verfahren zumindest gleichwertig ist. Keine Beeinträchtigung der Spezifikationen.

25.

Änderung der Verfahren zur Prüfung des Arzneimittels

Bedingungen: Die Arzneimittelspezifikationen werden nicht negativ beeinflußt; durch eine Validierung der Prüfmethode kann nachgewiesen werden, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumindest gleichwertig ist.

26.

Änderungen aufgrund von Arzneibuchergänzungen ⁽⁴⁾

Bedingung: Einziger Anlaß für die Änderung ist die Erfüllung der neuen Bestimmungen.

27.

Änderung der Prüfverfahren für Hilfsstoffe, die nicht in das Arzneibuch aufgenommen sind

Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumindest gleichwertig ist.

28.

Änderung des Prüfverfahrens für die Primärverpackung

Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumindest gleichwertig ist.

29.

Änderung des Prüfverfahrens für Vorrichtungen zur Verabreichung des Arzneimittels

Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumindest gleichwertig ist.

30.

Änderung der Packungsgröße eines Arzneimittels

Bedingungen: Die Spezifikationen des Arzneimittels werden nicht beeinflußt; die neue Größe ist mit dem Dosierungsschema und der Verabreichungsdauer, die in der Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale genehmigt wurden, vereinbar; die Änderung betrifft keine parenteralen Zubereitungen. Das Verpackungsmaterial bleibt unverändert.

31.

Änderung der Form des Behältnisses

Bedingungen: Unveränderte Qualität und Stabilität des Erzeugnisses in dem Behältnis, keine veränderte Wechselwirkung zwischen Behältnis und Erzeugnis.

Die Änderung betrifft keinen wesentlichen Bestandteil des Verpackungsmaterials, der die Abgabe oder Verabreichung des Arzneimittels beeinträchtigt.

32.

Änderung von Aufdruck, Form oder anderen Markierungen (Ausnahme Ritzlinie) von Tabletten oder Kapselaufdrucken, einschließlich Hinzufügung oder Änderung der zur Produktmarkierung verwendeten Tinten

Bedingung: Neue Markierungen dürfen keine Verwechslung mit anderen Tabletten oder Kapseln bewirken.

33.

Änderung der Abmessungen von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Pessaren ohne Änderung der quantitativen Zusammensetzung und der durchschnittlichen Masse

Bedingung: Unverändertes Auflösungsprofil.

34.

Änderung des Verfahrens zur Herstellung eines nicht eiweißhaltigen Bestandteils aufgrund nachträglicher Einführung eines biotechnologischen Verfahrens

Allgemeine Bemerkungen:

Von dieser Änderung bleiben andere Änderungen dieses Anhangs, die in diesem speziellen Zusammenhang angewandt werden können, unberührt.

Für spezielle Erzeugnisgruppen geltende gemeinschaftliche Rechtsvorschriften müssen eingehalten werden⁽⁵⁾.

Die Arzneimittel, die eiweißhaltige Bestandteile enthalten, die durch ein biotechnologisches Verfahren gewonnen werden, fallen in den Geltungsbereich von Teil A der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates⁽⁶⁾.

—

Änderung des Verfahrens zur Herstellung von Bestandteilen, die mit einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs übereinstimmen und durch ein Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs nachgewiesen werden

Bedingungen: Die Spezifikationen und physikalischchemischen Eigenschaften sowie alle Merkmale des Bestandteils bleiben unverändert.

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Änderung des Herstellungsverfahrens für Bestandteile, die ein neues Prüfverfahren für Verunreinigungen erfordern

Bedingungen: Die Spezifikationen und physikalischchemischen Eigenschaften sowie alle Merkmale des Bestandteils bleiben unverändert. Das Herstellungsverfahren kann Verunreinigungen hinterlassen, die durch die Monographie des Arzneibuchs nicht abgedeckt sind. Diese Verunreinigungen müssen angegeben werden, und ein geeignetes Prüfverfahren ist zu beschreiben. Dieses zusätzliche Verfahren muß in einem Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs spezifiziert sein.