Grundsätze zur Methodik der wissenschaftlichen Risikobewertung gemäß Artikel 6 der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 Bezug

I.

ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE

I.1. Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche für die Festlegung von Rückstandshöchstmengen (Maximum Residue Levels, im Folgenden „MRL” ) sind in Übereinstimmung mit den Vorschriften über die Gute Laborpraxis (im Folgenden „GLP” ) gemäß der Richtlinie 2004/10/EG des Europäischen Parlaments und des Rates⁽¹⁾ durchzuführen. Wenn Daten vorliegen, die nicht unter GLP-konformen Bedingungen gewonnen wurden, ist auf die potenziellen Auswirkungen dieser Tatsache einzugehen.

I.2. Die Verwendung von Versuchstieren bei Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuchen muss gemäß Richtlinie 2010/63/EU des Europäischen Parlaments und des Rates⁽²⁾ erfolgen.

I.3. In den im Hinblick auf Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuchen vorgelegten Unterlagen muss das Labor, in dem die Arbeiten durchgeführt wurden, genannt werden; ferner sind diese Unterlagen zu unterzeichnen und zu datieren. Zusammenfassungen von Studien, zu denen keine Rohdaten vorgelegt werden, stellen keine vollständigen Unterlagen dar. Konzeption, Methoden und Durchführung der Studien, Name und Qualifikationen des Prüfers sowie Ort und Zeitraum der Durchführung der Studie müssen aus den Prüfberichten klar hervorgehen. Die Versuchsmethoden sind so genau zu beschreiben, dass sie reproduziert werden können, und der Prüfer muss ihre Validität nachweisen. Für alle Abkürzungen und Kodizes muss, unabhängig davon, ob sie international anerkannt sind oder nicht, eine Begriffserklärung beigefügt werden.

I.4. Alle in den eingereichten Studien beobachteten Ergebnisse sind gegebenenfalls mithilfe einer geeigneten statistischen Methode zu bewerten und im Zusammenhang mit den anderen verfügbaren Studien zu erörtern. Die Ergebnisse sämtlicher Studien sind so vorzulegen, dass ihre Überprüfung erleichtert wird.

I.5. Wo zutreffend, müssen Prüfberichte die folgenden Informationen enthalten:

a)

chemische Identifikation des zu prüfenden pharmakologisch wirksamen Stoffs, einschließlich des Isomerenverhältnisses und gegebenenfalls der Enantiomere;

b)

Reinheit der Prüfsubstanz;

c)

Formulierung des verabreichten Medikaments und Methode zur Zubereitung der Dosis;

d)

Stabilität, einschließlich der Stabilität in Trägersubstanzen und Futtermitteln, wenn die Verabreichung auf diesem Wege erfolgt;

e)

Methode der Dosisverabreichung (Dosis [ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht], Häufigkeit der Dosierung und Dauer der Behandlung);

f)

bei Verabreichung der Prüfsubstanz auf anderem Wege als über die Nahrung oder das Tränkwasser: die Merkmale der Trägersubstanz, einschließlich toxikologischer Merkmale;

g)

Art, Stamm und Herkunft der verwendeten Versuchstiere, Nutzung spezifiziert pathogenfreier Versuchstiere, Geschlecht der behandelten Tiere, Alter der Tiere zu Beginn der Behandlung, Anzahl der behandelten Tiere;

h)

Dosierungen sowie Art und Häufigkeit der Anwendung (mit Dosierung in mg/kg Körpergewicht/Tag), Prüfungszeitraum, eingehaltene Parameter, Überwachungshäufigkeit, Tierhaltungsbedingungen einschließlich Umgebungsbedingungen, Tränkwasser- und Futtermittelverbrauch (insbesondere bei Medikamenten, die über das Tränkwasser und/oder Futtermittel verabreicht werden);

i)

Zeitpunkte der Probenahme;

j)

gegebenenfalls Beschreibung der Toxizitätszeichen, unter Angabe der Zeit des Einsetzens, des Schweregrads und der Dauer (bei Unbedenklichkeitsprüfungen);

k)

gegebenenfalls Ergebnisse der klinischen Beobachtungen, der Autopsie, der Histopathologie und aller anderen untersuchten Parameter (bei Unbedenklichkeitsprüfungen);

l)

gegebenenfalls eine Abschätzung der Dosis ohne beobachtbare (schädliche) Wirkung (No Observed (adverse) Effect Level, NO(A)EL), der niedrigsten Dosis mit beobachtbarer (schädlicher) Wirkung (Lowest Observed (adverse) effect level, LO(A)EL) oder Untergrenze der Benchmark-Dosis (Lower Bound of the Benchmark Dose, BMDL) (bei Unbedenklichkeitsprüfungen);

m)

Gewicht der behandelten Tiere;

n)

gegebenenfalls Milch- und Eierproduktion;

o)

spezifische Aktivität und radiochemische Reinheit markierter Substanzen (bei Rückstandsuntersuchungen);

p)

Probenahme, Stichprobenumfang und Probenaufbewahrung;

q)

Analysemethoden: eine vollständige Beschreibung des Verfahrens einschließlich Vorbereitung der Analyseproben, Geräte und von Standards abgeleiteten Daten, Kontrollgewebe, angereichertes Gewebe und Gewebe mit aufgetretenen Rückständen; es sind Validierungsdaten für die Analysemethode vorzulegen, einschließlich Nachweisgrenze, Quantifizierungsgrenze, Linearität in und um den einschlägigen Konzentrationsbereich, Stabilität, Richtigkeit, Genauigkeit und Anfälligkeit für Interferenzen;

r)

Rohdaten aller Untersuchungsergebnisse, einschließlich jener der Analysemethode, die zur Bestimmung der Rückstände in den essbaren Geweben oder Erzeugnissen angewendet wurde, Berechnungsmethoden.

I.6. Für Stoffe biologischen Ursprungs, die nicht in Artikel 1 Absatz 2 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates⁽³⁾ genannt sind, gilt Folgendes:

a)

sie unterliegen einer normalen MRL, wenn der Stoff biologischen Ursprungs insofern chemikalienähnlich ist, als dass er durch chemische Synthese hergestellt werden könnte und es somit für ihn ähnliche Bedenken gibt wie bei chemischen Stoffen und zu erwarten ist, dass er auf dieselbe Weise wie chemische Stoffe (z. B. Zytokine, Hormone) Rückstände hinterlässt;

b)

die Bewertung erfolgt von Fall zu Fall, wenn der Stoff biologischen Ursprungs insofern nicht chemikalienähnlich ist, als dass er komplexer als durch chemische Synthese hergestellte pharmakologisch wirksame Stoffe ist und daher mehrere Arten von Chemikalien enthalten kann, bei deren Rückständen es sich im Allgemeinen um Zellen, Aminosäuren, Lipide, Kohlenhydrate, Nukleinsäuren sowie um deren Abbauprodukte handeln kann.

I.7. Bei nicht chemikalienähnlichen Stoffen biologischen Ursprungs ist ein Bericht, in dem die wissenschaftliche Grundlage für die Anfrage, ob eine vollumfängliche Bewertung der MRL erforderlich ist oder nicht, beschrieben wird, zusammen mit den folgenden Informationen obligatorisch:

a)

die Art des Stoffes biologischen Ursprungs (z. B. Zelle, Gewebe, lebender oder abgetöteter Organismus) und ein Vergleich mit ähnlichen Stoffen biologischen Ursprungs, denen Verbraucher bekanntermaßen regelmäßig ausgesetzt sind;

b)

eine Beschreibung des der therapeutischen Wirkung des Stoffes zugrunde liegenden Wirkmechanismus und, falls verfügbar, Informationen zu dessen Wirksamkeit;

c)

der Verbleib des Stoffes im behandelten Tier (d. h. seine Bioverfügbarkeit, zu erwartende Rückstände in Lebensmitteln);

d)

jegliche Aktivität, die der Stoff im menschlichen Darm haben könnte (sind die Rückstände inaktiv oder rufen sie lokale Wirkungen hervor);

e)

die systemische Verfügbarkeit von Rückständen nach der Aufnahme von Rückständen durch Verbraucher, zusammen mit einer Abschätzung der Exposition des Verbrauchers im schlimmsten anzunehmenden Fall.

Die vorstehend genannten Informationen sind gemäß dem Leitfaden der Europäischen Arzneimittel-Agentur (im Folgenden die „Agentur” ) zu bewerten, um zu ermitteln, ob einer Bewertung der MRL erforderlich ist. Wenn für Stoffe biologischen Ursprungs die Schlussfolgerung gezogen wird, dass keine Bewertung der MRL erforderlich ist, so werden diese Stoffe in einer einschlägigen Liste von der Agentur veröffentlicht.

I.8. Bestimmte Aspekte der zur Stützung eines MRL-Antrags vorzulegenden Daten für einen Stoff, der für weniger wichtige Tierarten bzw. für geringfügige Verwendungen vorgesehen ist, können im Vergleich zu den Anforderungen für einen Stoff, der nicht unter diese Kategorie fällt, reduziert werden. Die Bewertung muss auf der Grundlage der Datenanforderungen erfolgen, die in der Guideline on safety and residue data requirements for pharmaceutical veterinary medicinal products intended for minor use or minor species (MUMS)/limited market⁽⁴⁾ der Agentur festgelegt sind.

I.9. Die allgemeinen Grundsätze für die Ableitung von MRL für Biozid-Wirkstoffe zur Anwendung in der Tierhaltung, welche in Artikel 10 der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 festgelegt sind, sind gleichlautend mit denen für Tierarzneimittel.

II.

SICHERHEITSDOKUMENTATION

II.1. Für die MRL-Bewertung für Stoffe, die zuvor nicht für der Lebensmittelgewinnung dienende Tierarten verwendet wurden, ist ein umfassendes Sicherheitsdaten-Paket gemäß der Beschreibung in diesem Abschnitt erforderlich.

II.2. Sind relevante und hochwertige Daten aus der Literatur verfügbar, in denen alle Details der Studie beschrieben werden, ist es unter Umständen möglich, sich statt eines umfassenden, vom Antragsteller in Auftrag gegebenen Studienberichts auf diese Daten zu stützen.

II.3. Wenn keine Daten für Standardendpunkte vorgelegt werden, ist hierfür eine sorgfältige Begründung erforderlich.

II.4.

Ausführliche kritische Zusammenfassung

II.4.1. Es ist eine ausführliche kritische Zusammenfassung der Sicherheitsdokumentation erforderlich.

II.4.2. Die ausführliche kritische Zusammenfassung muss:

a)

eine klare Position zur Eignung der vorgelegten Daten unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes einnehmen;

b)

eine Einleitung enthalten, in der das tatsächliche oder vorgeschlagene Verwendungsmuster des zu prüfenden Stoffes in der Tierhaltung beschrieben wird, und eine Zusammenfassung aller sonstigen Erfahrungen mit seiner Verwendung;

c)

sich mit der Frage auseinandersetzen, inwieweit der betreffende Stoff Ähnlichkeiten mit anderen bekannten Stoffen aufweist, die für die Bewertung relevant sein könnten;

d)

alle Standarddatenanforderungen abdecken, die in der Durchführungsverordnung (EU) 2017/12⁽⁵⁾ der Kommission festgelegt sind, sowie eine kritische Bewertung der verfügbaren experimentellen Studien und eine Interpretation der Ergebnisse enthalten;

e)

eine wissenschaftliche Begründung für die Auslassung von Studien, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, liefern;

f)

Anforderungen für zusätzliche Studien erörtern;

g)

eine Beschreibung und Erläuterung der wichtigsten Erkenntnisse für jede Studie enthalten. Folgende Punkte sind zu erörtern: die genutzten Tierarten, die Anzahl der genutzten Tiere, der/die Verabreichungsweg(e), die Dosierung(en), die Dauer der Behandlung, die erreichte Exposition, die Dosis-Wirkungs-Beziehung, die Art der schädlichen Wirkungen (Beginn und Dauer, Dosisabhängigkeit und Reversibilität sowie etwaige artenbezogene oder geschlechtsbezogene Unterschiede), bekannte relevante Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Relevanz der Ergebnisse für den menschlichen Verbraucher;

h)

eine Begründung für die für jede Studie vorgeschlagene NO(A)EL, LO(A)EL oder BMDL liefern;

i)

einschlägige wissenschaftliche Literatur zusammenfassen und erörtern, einschließlich der Berichte über Bewertungen, die von anderen wissenschaftlichen Stellen (wie der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA), der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA) und dem Gemeinsamen Sachverständigenausschuss für Lebensmittelzusatzstoffe der Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation (FAO) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (JECFA)) durchgeführt wurden. Werden detaillierte Verweise auf veröffentlichte wissenschaftliche Literatur verwendet, so sind alle unter Punkt I.5 genannten Anforderungen, soweit möglich, zu erfüllen.

j)

Informationen über die Qualität der Chargen von Prüfsubstanzen enthalten, die in den Unbedenklichkeitsstudien verwendet werden. Alle Zusammenhänge zwischen den Ergebnissen und der Qualität der Prüfsubstanzen und/oder der Arzneimittel sind anzugeben. Erforderlichenfalls ist eine kritische Bewertung der im Wirkstoff enthaltenen Verunreinigungen vorzulegen und über ihre potenziellen biologischen Wirkungen zu informieren. Die Auswirkungen etwaiger Unterschiede in Bezug auf die Chiralität, die chemische Form und das Verunreinigungsprofil zwischen dem in den Unbedenklichkeitsstudien verwendeten Stoff und der in Verkehr gebrachten Form sind zu erörtern;

k)

den GLP-Status der vorgelegten Studien erörtern;

l)

mögliche Mängel bei der Konzeption und Durchführung der Studien und ihrer Dokumentation erörtern, wobei auf die veröffentlichten Leitlinien der Agentur und anderer Organe zu verweisen ist. Abweichungen von den geltenden Leitlinien sind hervorzuheben und die Auswirkungen der Abweichung sind zu erörtern und wissenschaftlich zu begründen;

m)

Stellung nehmen zur Verwendung von Versuchstieren in den Studien sowie zu der Frage, ob die Studien in Übereinstimmung mit der Richtlinie 2010/63/EU durchgeführt wurden;

n)

eine Begründung für die Auswahl (einer) kritischer/kritischen NO(A)EL oder BMDL und die Ableitung der annehmbaren Tagesdosis (Acceptable Daily Intake, ADI) liefern, wobei die Auswahl der Unsicherheitsfaktoren zu begründen ist. Wenn keine ADI vorgeschlagen wird oder ein alternativer toxikologischer Referenzwert gewählt wird, ist dies sorgfältig zu begründen.

II.4.3. Anhänge zur ausführlichen kritischen Zusammenfassung müssen Folgendes enthalten:

a)

Liste der Quellenangaben — eine Liste aller Quellenangaben ist gemäß international anerkannten Standards vorzulegen. Die Quellenangaben selbst sind in das Dossier aufzunehmen;

b)

tabellarische Studienberichte — tabellarische Zusammenfassungen von Studienberichten. Darüber hinaus ist ein vollständiger Satz Studienberichte in das Dossier aufzunehmen.

II.5.

Genaue Identifizierung des Stoffes, mit dem sich der Antrag befasst

II.5.1. Die Daten müssen nachweisen, dass der Stoff genau identifiziert und beschrieben wurde, damit gewährleistet ist, dass der in Unbedenklichkeitsstudien verwendete Stoff für den in der Praxis zu verwendenden Stoff repräsentativ ist.

II.5.2. In Unbedenklichkeitsstudien verwendete Chargen sind zu identifizieren, und es sind angemessene Angaben zu machen, einschließlich zur Reinheit (Konzentrationen von Verunreinigungen), zu den Isomerenverhältnissen und Enantiomeren, zur Löslichkeit und zu allen anderen Faktoren, die die Wirkung des Stoffes beeinflussen können.

II.5.3. Informationen zu den chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften des Stoffes ermöglichen unter Umständen die Identifizierung und/oder Ausräumung von Bedenken auf der Grundlage bekannter Eigenschaften von Stoffen mit ähnlichen chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften.

II.6.

Pharmakologie

II.6.1.

Pharmakodynamik

II.6.1.1. Daten aus Studien zur Pharmakodynamik sollen die Identifizierung und Beschreibung der Wirkungsweise bzw. des Wirkungsmechanismus ermöglichen, die bzw. der den beabsichtigten therapeutischen Wirkungen sowie den Nebenwirkungen zugrunde liegt. Diese Studien sind von Fall zu Fall individuell zu konzipieren, wobei die verfügbaren Informationen im Hinblick auf die wahrscheinlichen pharmakologischen Wirkungen des Stoffes zu berücksichtigen sind.

II.6.1.2. Besondere Beachtung ist den pharmakodynamischen Wirkungen des Stoffes zu schenken, die in Dosen auftreten können, die unter denen liegen, die für die Erzeugung toxikologischer Wirkungen erforderlich sind, wobei die Notwendigkeit der Ableitung einer pharmakologischen ADI zu berücksichtigen ist.

II.6.1.3. Studien, die für die Ermittlung einer pharmakologischen ADI relevant sind, müssen die Wirkungsweise und die Dosis-Wirkungs-Beziehung identifizieren bzw. beschreiben und, falls möglich, eine NOEL bzw. BMDL ermitteln und sind als Ausgangspunkt für die Ableitung einer pharmakologischen ADI zu verwenden. Sofern geeignete Daten aus Studien am Menschen vorliegen (z. B. für Stoffe, die in der Vergangenheit bereits in der Humanmedizin verwendet wurden), sind diese in der Regel am nützlichsten für die Identifizierung einer pharmakologischen NOEL oder BMDL. Von der Agentur veröffentlichte Leitlinien zur Ermittlung einer pharmakologischen ADI⁽⁶⁾ sind zu befolgen.

II.6.1.4. Daten zu den pharmakodynamischen Wirkungen eines Stoffes müssen:

a)

die Identifizierung/Beschreibung der Wirkungsweise bzw. des Wirkmechanismus des Stoffes ermöglichen;

b)

die Beschreibung der Dosis-Wirkungs-Beziehung der einschlägigen pharmakologischen Endpunkte ermöglichen;

c)

Einblick in die potenziellen toxischen Wirkungen des Stoffes auf der Grundlage der Kenntnisse über die bekannten Wirkungen anderer Stoffe mit ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften geben;

d)

helfen, die Mechanismen zu verstehen, die den in toxikologischen Studien beobachteten Nebenwirkungen zugrunde liegen;

e)

in bestimmten Fällen Informationen über die Relevanz der bei Versuchstieren beobachteten Wirkungen für den Menschen beinhalten.

II.6.1.5. Wenn keine Daten zur Pharmakodynamik vorgelegt werden, muss ihr Fehlen wissenschaftlich begründet werden, und die Auswirkungen dieses Fehlens sind zu erörtern.

II.6.1.6. Wenn keine pharmakologische ADI abgeleitet wird, ist ihr Fehlen wissenschaftlich zu begründen.

II.6.2.

Pharmakokinetik

II.6.2.1. Pharmakokinetische Untersuchungen müssen Informationen zur Resorption des Stoffes, zu seiner Verteilung und seinem Verbleib in den Geweben, zu seiner Verstoffwechselung sowie zu seiner Ausscheidung bereitstellen. In den pharmakokinetischen Studien muss der orale Verabreichungsweg der Hauptverabreichungsweg sein, da dies der Verabreichungsweg für Verbraucher ist.

II.6.2.2. Metaboliten, die in der Versuchstierart produziert werden, sind mit den in der Zieltierart beobachteten Metaboliten zu vergleichen, und zwar im Einklang mit den Leitlinien der International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH) — VICH GL47: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: laboratory animal comparative metabolism studies⁽⁷⁾.

II.6.2.3. Die aus Studien an Versuchstieren gewonnenen Daten zur Pharmakokinetik sind zu verwenden, um ein Modell für den Verbleib des vom Menschen aufgenommenen Stoffes zu erstellen.

II.6.2.4. Pharmakokinetische Daten über Versuchstiere sind außerdem dazu zu verwenden, um zu bestimmen, ob die Metaboliten, die von den Verbrauchern in Lebensmitteln tierischen Ursprungs aufgenommen werden, auch in den für die Unbedenklichkeitsprüfung verwendeten Tieren produziert werden. Dies ist notwendig, um die Relevanz der in den toxikologischen Studien ermittelten toxikologischen Wirkungen und NO(A)ELs bzw. BMDLS zu bestimmen. Wenn die Versuchstiere dieselben Metaboliten produzieren wie das der Lebensmittelgewinnung dienende Tier, so ist anzunehmen, dass die Versuchstiere automatisch den Metaboliten ausgesetzt wurden, die von Menschen konsumiert werden würden. Dies wird gewöhnlich als Beweis dafür herangezogen, dass die Sicherheit von Metaboliten in den toxikologischen Studien angemessen bewertet wurde. Wenn die von der Zieltierart produzierten Metaboliten in den Studien an Versuchstieren nicht produziert werden, kann es erforderlich sein, Sicherheitsstudien unter Verwendung der wichtigsten Metaboliten durchzuführen, die vom Zieltier produziert werden.

II.6.2.5. Daten zur Pharmakokinetik können auch dazu beitragen, ungewöhnliche Ergebnisse zu erklären, die in Toxizitätsstudien erzielt wurden, wie z. B. ein offensichtliches mangelndes Ansprechen auf eine Dosis, wenn keine ausreichende Resorption des Medikaments stattfindet.

II.6.3.

Toxikologie

II.6.3.1.

Allgemeine Grundsätze

II.6.3.2.

Toxizität bei einmaliger Verabreichung, falls verfügbar

II.6.3.3.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

II.6.3.4.

Falls verfügbar, Verträglichkeit bei der Zieltierart

II.6.3.5.

Reproduktionstoxizität, einschließlich Entwicklungstoxizität

II.6.3.6.

Genotoxizität

II.6.3.7.

Karzinogenität

II.6.4.

Sonstige Anforderungen

II.6.4.1.

Allgemeine Grundsätze

II.6.4.2.

Sonderstudien (z. B. Immuntoxizität, Neurotoxizität)

II.6.4.3.

Mikrobiologische Eigenschaften von Rückständen

II.6.4.4.

Beobachtungen beim Menschen

II.6.5.

Ergebnisse anderer Organe der EU oder anderer internationaler wissenschaftlicher Stellen

II.6.5.1. Wenn von anderen Organen der EU oder anderen internationalen wissenschaftlichen Stellen, einschließlich EFSA, ECHA, JECFA und des gemeinsamen Gremiums für die Bewertung von Pestizidrückständen (Joint Meeting on Pesticide Residues, JMPR) der FAO/WHO relevante Sicherheitsbewertungen des Stoffes durchgeführt wurden, ist dies zusammen mit den entsprechenden Schlussfolgerungen hervorzuheben.

II.6.6.

Bestimmung einer ADI oder eines alternativen Grenzwerts

II.6.6.1.

Bestimmung einer ADI

Im Allgemeinen ist die ADI aus den pharmakologischen, toxikologischen oder mikrobiologischen Daten abzuleiten; wenn angemessene Daten vorliegen, ist jedoch auch eine Ableitung aus menschlichen Daten möglich. Es sind gegebenenfalls getrennte pharmakologische, toxikologische und mikrobiologische ADI abzuleiten, und die allgemeine ADI (d. h. die ADI, die zur Risikobewertung und Festlegung der MRL herangezogen wird) muss gemeinhin die niedrigste der pharmakologischen, toxikologischen und mikrobiologischen ADI sein. Für Stoffe, die möglicherweise Wirkungen hervorrufen, die nicht auf Schwellenwerten beruhen (wie z. B. gentoxische Karzinogene), ist aufgrund der Unsicherheit bei der Ermittlung eines Schwellenwerts für diese Wirkungen keine Ableitung einer NO(A)EL oder BMDL möglich. Für solche Stoffe kann keine ADI abgeleitet werden.

II.6.6.2.

Alternativen zur ADI

Für manche Stoffe ist es unter Umständen nicht möglich oder sinnvoll, eine ADI zu ermitteln. In solchen Situationen können Alternativen zur ADI verwendet werden.

III.

RÜCKSTANDSDOSSIER

III.1. Im Allgemeinen ist ein vollständiges Rückstandsdatenpaket erforderlich. Wenn keine Daten für Standardendpunkte vorgelegt werden, ist dies sorgfältig zu begründen.

III.2.

Ausführliche kritische Zusammenfassung

III.2.1. Für alle Anwendungen ist eine ausführliche kritische Zusammenfassung des Rückstandsdossiers erforderlich.

III.2.2. Die ausführliche kritische Zusammenfassung muss:

a)

eine klare Position zur Eignung der vorgelegten Daten unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes einnehmen;

b)

eine Einleitung enthalten, in der das tatsächliche oder vorgeschlagene Verwendungsmuster des zu prüfenden Stoffes in der Tierhaltung beschrieben wird, und eine Zusammenfassung aller sonstigen Erfahrungen mit seiner Verwendung;

c)

sich mit der Frage auseinandersetzen, inwieweit der betreffende Stoff Ähnlichkeiten mit anderen bekannten Stoffen aufweist, die für die Bewertung relevant sein könnten;

d)

alle Standarddatenanforderungen abdecken, die in der Durchführungsverordnung (EU) 2017/12 festgelegt sind, sowie eine kritische Bewertung der verfügbaren experimentellen Studien und eine Interpretation der Ergebnisse enthalten;

e)

eine wissenschaftliche Begründung für die Auslassung von Standardstudien liefern;

f)

eine Beschreibung und Erläuterung der wichtigsten Erkenntnisse für jede Studie enthalten. Die folgenden Punkte sind zu erörtern: die verwendete Tierart (Art, Stamm, Geschlecht, Alter, Gewicht usw.), die Prüfungsbedingungen (Tierhaltung, Ernährung usw.), Zeitpunkte und Anzahl der Tiere pro Zeitpunkt, gegebenenfalls Milch- und Eierproduktion, Probenahme (Stichprobengröße, Entnahme und Aufbewahrung) und die angewendeten Analysemethoden;

g)

die einschlägige wissenschaftliche Literatur zusammenfassen und erörtern, einschließlich Berichte über Bewertungen, die durch andere wissenschaftliche Stellen (wie EFSA oder JECFA) durchgeführt wurden. Werden detaillierte Verweise auf veröffentlichte wissenschaftliche Literatur verwendet, so sind alle unter „Allgemeine Grundsätze” Punkt 5 (I.5) genannten Anforderungen, soweit möglich, zu erfüllen.

h)

Informationen über die Qualität der Chargen von Prüfsubstanzen enthalten, die in den Rückstandsstudien verwendet werden. Alle Zusammenhänge zwischen den Ergebnissen und der Qualität der Prüfsubstanzen und/oder der Arzneimittel sind anzugeben. Falls notwendig, ist eine kritische Bewertung der im Wirkstoff enthaltenen Verunreinigungen vorzulegen, und es sind Informationen zu deren potenziellen Einfluss auf die Pharmakokinetik, den Stoffwechsel, die Rückstandskinetik sowie die Analysemethoden für die Bestimmung von Rückständen bereitzustellen. Die Auswirkungen etwaiger Unterschiede in Bezug auf die Chiralität, die chemische Form und das Verunreinigungsprofil zwischen dem in den Rückstandsstudien verwendeten Stoff und der in Verkehr gebrachten Form sind zu erörtern;

i)

den GLP-Status der vorgelegten Studien erörtern;

j)

mögliche Mängel bei der Konzeption und Durchführung der Studien und ihrer Dokumentation erörtern, wobei auf die veröffentlichten Leitlinien der Agentur und anderer Organe zu verweisen ist. Abweichungen von den geltenden Leitlinien sind hervorzuheben und die Auswirkungen der Abweichung sind zu erörtern und wissenschaftlich zu begründen;

k)

Stellung nehmen zur Verwendung von Versuchstieren in den Studien sowie zu der Frage, ob die Studien in Übereinstimmung mit der Richtlinie 2010/63/EU durchgeführt wurden;

l)

die Auslassung bestimmter Studien begründen und die Anforderungen für zusätzliche Studien erörtern;

m)

einen Abschnitt zu Überlegungen hinsichtlich des Risikomanagements enthalten, in dem die in Anhang II unten beschriebenen Punkte erörtert werden und eine Erläuterung der Ableitung der vorgeschlagenen MRL enthalten ist.

III.2.3. Anhänge zur ausführlichen kritischen Zusammenfassung müssen Folgendes enthalten:

a)

Liste der Quellenangaben — eine Liste aller Quellenangaben ist gemäß international anerkannten Standards vorzulegen. Die Quellenangaben selbst sind in das Dossier aufzunehmen;

b)

tabellarische Studienberichte —zu der ausführlichen kritischen Zusammenfassung sind tabellarische Zusammenfassungen von Studienberichten bereitzustellen. Darüber hinaus ist ein vollständiger Satz Studienberichte in das Dossier aufzunehmen.

III.3.

Stoffwechsel und Rückstandskinetik in der Zieltierart

III.3.1. Es sind Daten zum Stoffwechsel und zu den Rückständen erforderlich, um die in relevanten Lebensmitteln enthaltenen Rückstände zu beschrieben, um den zeitlichen Verlauf von deren Abbau auf eine unbedenkliche Konzentration (welche in der Regel auf der ADI basiert) aufzuzeigen und um so die Ableitung von MRL zu ermöglichen.

III.3.2. Die Daten sind in Form einer Studie zum Abbau der Gesamtrückstände vorzulegen, die quantitative Daten zur Muttersubstanz und ihren Hauptmetaboliten in relevanten Lebensmitteln sowie zur Veränderung ihrer Konzentrationen im Zeitverlauf bereitstellt. In Studien zu den Gesamtrückständen werden in der Regel radioaktiv markierte Substanzen verwendet, obwohl gegebenenfalls Daten aus Studien ohne radioaktive Markierung vorgelegt werden können (zum Beispiel wenn der Stoff bekanntermaßen nicht verstoffwechselt wird). Oft ist außerdem eine gesonderte Studie zum Abbau von Markerrückständen vorzulegen, bei denen nichtmarkierte Substanzen verwendet und der Abbau des Markerrückstands in relevanten Lebensmitteln im Zeitverlauf überwacht wird. Daten zu Gesamt- und Markerrückständen können mithilfe einer einzelnen Studie mit radioaktiver Markierung vorgelegt werden, bei der auch eine angemessen validierte Methode ohne radioaktive Markierung angewendet wird, um den Abbau des Markerrückstands zu überwachen.

III.3.3. Das Prüfmaterial muss den betroffenen Stoff in einer repräsentativen Konzentration enthalten. Es ist über den beabsichtigten Verabreichungsweg des vorgeschlagenen Arzneimittels, in der höchsten beabsichtigten Dosis und über den längsten beabsichtigten Behandlungszeitraum oder über den Zeitraum zu verabreichen, der für das Erreichen eines Fließgleichgewichts in essbaren Geweben erforderlich ist. Studien sind an Tieren durchzuführen, die für die vorgeschlagenen Zielpopulationen repräsentativ sind.

III.3.4. Die in VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues⁽⁸⁾ enthaltenen Leitlinien sind zu befolgen, um den Abbau der Gesamtrückstände und der Hauptmetaboliten im Zeitverlauf zu überwachen (zu quantifizieren). Diese Studien sind im Normalfall mithilfe von radioaktiv markierten Substanzen durchzuführen.

III.3.5. Die in VICH GL49: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food producing animals: validation of analytical methods used in residue depletion studies⁽⁹⁾ enthaltenen Leitlinien sind zu befolgen, um die Standards für Analysemethoden nachzuweisen und um Daten zum Abbau von Markerrückständen mit akzeptabler Qualität zu erhalten.

III.3.6. Spezifische Leitlinien, die in VICH GL56: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing species: study design recommendations for residue studies in honey for establishing MRLs and withdrawal periods⁽¹⁰⁾ enthalten sind und sich auf Rückstandsstudien beziehen, welche für zur Anwendung bei Honigbienen vorgesehene Stoffe durchzuführen sind, sind zu befolgen.

III.3.7. Die Studie zu Gesamtrückständen (welche in der Regel mit radioaktiv markierten Substanzen durchgeführt wird) muss Informationen zu folgenden Punkten liefern:

a)

zum zeitlichen Abbau von Rückständen aus relevanten Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen;

b)

zur Identität der Hauptbestandteile der Gesamtrückstände in relevanten Lebensmitteln;

c)

zu den quantitativen Zusammenhängen zwischen den wichtigsten Bestandteilen der Rückstände und den Gesamtrückständen.

Diese Daten sind zur Ermittlung des Markerrückstands und des Verhältnisses von Marker- zu Gesamtrückständen für jedes relevante Lebensmittel zu verwenden.

III.3.8. Es ist ein geeigneter Markerrückstand zu ermitteln. Der Markerrückstand kann die Muttersubstanz, ein beliebiger Metabolit der Muttersubstanz oder eine beliebige Kombination aus diesen sein. Der Markerrückstand muss die folgenden Eigenschaften aufweisen:

a)

er muss eine bekannte Beziehung zwischen ihm selbst und der Gesamtrückstandskonzentration im betroffenen essbaren Gewebe/Lebensmittel aufweisen;

b)

er muss zur Verwendung in Untersuchungen geeignet sein, die auf den Nachweis von Rückständen zum interessierenden Zeitpunkt abzielen;

c)

er muss eine in der Praxis umsetzbare Analysemethode aufweisen, damit er bei der Konzentration der MRL gemessen werden kann.

III.3.9. Das Verhältnis zwischen Markerrückstand und Gesamtrückständen beschreibt die Beziehung zwischen dem Markerrückstand und den Gesamtrückständen in jedem relevanten Lebensmittel. Dieses Verhältnis kann in verschiedenen Lebensmitteln unterschiedlich ausfallen und ist, da es im Zeitverlauf schwanken kann, bis zu dem Zeitpunkt zu ermitteln, der dem Zeitpunkt entspricht, bei dem die betreffenden Rückstände voraussichtlich unterhalb der ADI liegen. Das Verhältnis zwischen Markerrückstand und Gesamtrückständen ist bei der Berechnung der Aufnahme heranzuziehen, um anhand von Daten bezüglich des Markerrückstands die mögliche Exposition der Verbraucher gegenüber den Gesamtrückständen zu ermitteln.

III.3.10. Durch die Überwachung des Abbaus der Gesamtrückstände in den essbaren Geweben/Lebensmitteln ist der Zeitpunkt, zu dem ein Abbau der Gesamtrückstände auf einen Wert unter der ADI (oder dem Bruchteil der ADI, die für die Verwendung verfügbar ist) erreicht wurde, zu ermitteln. In jedem Gewebe/Lebensmittel ist die Konzentration des gewählten Markerrückstands zu diesem Zeitpunkt als Ausgangspunkt für die Ausarbeitung der MRL heranzuziehen.

III.3.11. Informationen aus der Stoffwechselstudie müssen darüber hinaus einen Vergleich der in der Zieltierart produzierten Metaboliten mit jenen Metaboliten ermöglichen, die in der Versuchstierart produziert werden, um zu gewährleisten, dass die Hauptrückstände, denen Verbraucher ausgesetzt sein werden (z. B. in der Zieltierart produzierte Hauptmetaboliten) in Toxizitätsstudien an Labortieren angemessen geprüft wurden.

III.3.12. Abweichungen von etablierten Leitlinien sind zu begründen, und die Auswirkungen dieser Abweichungen sind zu erörtern.

III.4.

Überwachungs- und Expositionsdaten, falls relevant

III.4.1. Überwachungs- oder Expositionsdaten zum pharmakologisch wirksamen Stoff sind nicht erforderlich. Falls verfügbar, können diese jedoch in bestimmten Fällen wertvolle zusätzliche Informationen liefern, d. h. für Stoffe, die bereits in der Umwelt vorhanden sind (entweder natürlicherweise oder infolge der Verwendung im Veterinärbereich oder in anderen Bereichen). Solche Daten können hilfreich für die Ermittlung der Grundkonzentrationen sein, denen Verbraucher möglicherweise bereits ausgesetzt sind. Wenn derartige Daten vorliegen, gleichgültig ob als veröffentlichte Ergebnisse von offiziellen Stellen zur Überwachung von Rückständen oder als Ergebnis akademischer oder sonstiger Forschung, sind diese vorzulegen.

III.5.

Methoden zur Rückstandsanalyse

III.5.1. Es ist ein Validierungsbericht für die Analysemethode vorzulegen, die im Rahmen der Rückstandsstudie zur Quantifizierung des Markerrückstands angewendet wurde. Mit der Validierung ist zu belegen, dass die Analysemethode die für die relevanten Leistungsmerkmale geltenden Kriterien erfüllt. Die spezifischen Leitlinien zur Validierung von Analysemethoden sind in VICH GL49 enthalten und müssen befolgt werden.

III.5.2. Es sind zumindest für jene Lebensmittel und Tierarten Analysemethoden vorzulegen, für die MRL angefordert wurden.

III.5.3. Die Verfügbarkeit von Normen ist zu prüfen, und es sind Kontaktdaten anzugeben, um im Bedarfsfall einen Informationsaustausch zwischen Vertretern der EU, den Mitarbeitern des nationalen Referenzlabors und dem Unternehmen zu ermöglichen.

III.5.4. Abweichungen von den vorstehend genannten Anforderungen sind zu begründen, und die Auswirkungen dieser Abweichungen sind zu erörtern.

III.5.5. Die Analysemethode ist im Hinblick auf die Übereinstimmung mit VICH GL49 und den zusätzlichen, oben angeführten Punkten zu bewerten. Darüber hinaus wird die Agentur das EU-Referenzlabor für die Kontrolle von Rückständen der jeweiligen Stoffart bezüglich der Eignung der verfügbaren Methoden und der Validierungsdaten konsultieren.

III.5.6. Gemäß dem Gutachten der Agentur können die Validierungsdaten an andere EU- und nationale Referenzlabore weitergegeben werden, um die Ausarbeitung geeigneter Methoden durch diese Behörden zu erleichtern.

III.6.

Potenzielle Wirkungen auf die Mikroorganismen, die für die industrielle Lebensmittelverarbeitung verwendet werden

III.6.1. Die Bewertung der Rückstände muss eine Bewertung der möglichen Wirkungen mikrobiologisch aktiver Rückstände auf Mikroorganismen enthalten, die für die industrielle Lebensmittelverarbeitung verwendet werden, und zwar insbesondere im Hinblick auf die Herstellung von Milchprodukten.

III.6.2. Die Daten sind zur Ermittlung einer Rückstandskonzentration zu verwenden, bei der keine Auswirkungen auf Starterkulturen stattfinden. Dies ist bei der Ableitung von MRL zu berücksichtigen, um zu gewährleisten, dass in relevanten Lebensmitteln (z. B. Milch) vorhandene Rückstände nicht in Konzentrationen vorliegen, die Auswirkungen auf Starterkulturen für Milchprodukte haben.

III.6.3. Die durchzuführenden Studien müssen die Leitlinien der Agentur für die Bewertung der Auswirkungen antimikrobieller Stoffe auf Starterkulturen für Milchprodukte⁽¹¹⁾ befolgen.

III.6.4. Abweichungen von den etablierten Leitlinien sind zu begründen, und die Auswirkungen dieser Abweichungen sind zu erörtern.

III.6.5. Wenn keine Prüfung von Mikroorganismen, die zur industriellen Lebensmittelverarbeitung verwendet werden, durchgeführt wird, ist das Fehlen solcher Daten wissenschaftlich zu begründen, und die Auswirkungen des Fehlens sind zu erörtern.

III.7.

Ergebnisse anderer Organe der EU oder anderer internationaler wissenschaftlicher Stellen

III.7.1. Wenn von anderen Organen der EU oder anderen internationalen wissenschaftlichen Stellen, einschließlich EFSA, ECHA, JECFA und JMPR, relevante Rückstandsbewertungen des Stoffes durchgeführt wurden, ist dies zusammen mit den entsprechenden Schlussfolgerungen vorzulegen.