Protokolle, Zusammenfassungen und Abschlussberichte über Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung

1.

Format des Studienprotokolls

1. Titel: informativer Titel mit einem gebräuchlichen Begriff zur Angabe des Studiendesigns und des betreffenden Arzneimittels, Wirkstoffs oder der Arzneimittelklasse und ein Untertitel mit Kennziffer der Fassung und dem Datum der letzten Fassung

2. Zulassungsinhaber

3. Verantwortliche, einschließlich einer Liste aller mitwirkenden Einrichtungen und sonstiger relevanter Studienstandorte

4. Abstract: eigenständige Zusammenfassung des Studienprotokolls, einschließlich folgender Unterabschnitte:

a)

Titel mit Untertiteln, einschließlich Fassung und Datum des Protokolls sowie Name und Zugehörigkeit des Hauptverfassers

b)

Begründung und Hintergrund

c)

Forschungsfragestellung und Ziele

d)

Studiendesign

e)

Population

f)

Variablen

g)

Datenquellen

h)

Studienumfang

i)

Datenanalyse

j)

Etappenziele

5. Änderungen und Aktualisierungen: alle substanziellen Änderungen und Aktualisierungen des Studienprotokolls nach Beginn der Datenerhebung, einschließlich einer Begründung für die Änderung oder Aktualisierung, des Datums der Änderung und eines Verweises auf den Abschnitt des Protokolls, in dem die Änderung erfolgt ist.

6. Etappenziele: Tabelle mit geplanten Daten für die folgenden Etappenziele:

a)

Beginn der Datenerhebung

b)

Ende der Datenerhebung

c)

Studienfortschrittsbericht(e) gemäß Artikel 107m Absatz 5 der Richtlinie 2001/83/EG

d)

gegebenenfalls Zwischenbericht(e) über Studienergebnisse

e)

Abschlussbericht mit den Studienergebnissen

7. Begründung und Hintergrund: Beschreibung der Sicherheitsrisiken, des Unbedenklichkeitsprofils oder der Risikomanagementmaßnahmen, die dazu geführt haben, dass die Verpflichtung zur Studie als Zulassungsbedingung auferlegt wurde.

8. Forschungsfragestellung und Ziele gemäß dem Beschluss der einzelstaatlichen zuständigen Behörde, die zu der Studie verpflichtet hat

9. Forschungsmethoden: Beschreibung der Forschungsmethoden, einschließlich:

a)

Studiendesign

b)

Setting: Probandenpopulation unter Angabe von Personen, Ort, Zeitraum und Auswahlkriterien, einschließlich der Begründung für etwaige Einschluss- und Ausschlusskriterien. Werden Stichproben von einer Quellpopulation erhoben, sollten eine Beschreibung der Quellpopulation und ausführliche Angaben über das Verfahren zur Erhebung der Stichproben vorgelegt werden. Ist das Studiendesign eine systematische Übersicht oder eine Metaanalyse, sollten die Auswahlkriterien für die Studie erläutert werden

c)

Variablen

d)

Datenquellen: Strategien und Datenquellen für die Feststellung der Exposition, Ergebnisse und aller sonstigen für die Studienziele relevanten Variablen. Nutzt die Studie eine vorhandene Datenquelle, wie elektronische Patientenakten, sind etwaige Informationen über die Validität der Aufzeichnung und Kodierung der Daten anzugeben. Im Falle einer systematischen Übersicht oder Metaanalyse sind die Suchstrategie und -verfahren sowie alle Verfahren zur Bestätigung der Forscherdaten zu beschreiben.

e)

Studienumfang: geplanter Studienumfang, angestrebte Präzision für Studienschätzungen und Berechnung des Studienumfangs, der mindestens ein im Voraus bestimmtes Risiko mit einer im Voraus bestimmten Aussagekraft nachweist.

f)

Datenmanagement

g)

Datenanalyse

h)

Qualitätskontrolle

i)

Grenzen der Forschungsmethoden

10. Schutz der menschlichen Probanden: Vorkehrungen zur Einhaltung der einzelstaatlichen Gesetze und der EU-Vorschriften für die Sicherstellung des Wohls und der Rechte der Patienten bei nicht interventionellen Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung

11. Management und Meldung unerwünschter Ereignisse bzw. unerwünschter Arzneimittelwirkungen und sonstiger medizinisch wichtiger Ereignisse während der Studiendurchführung

12. Pläne für die Verbreitung und Bekanntgabe der Studienergebnisse

13. Literaturangaben

2.

Format der Zusammenfassung des Abschlussberichts über die Studie

1. Titel mit Untertiteln, einschließlich des Datums der Zusammenfassung sowie Name und Zugehörigkeit des Hauptverfassers

2. Schlagwörter (höchstens fünf Schlagwörter, die die Hauptmerkmale der Studie angeben)

3. Begründung und Hintergrund

4. Forschungsfragestellung und Ziele

5. Studiendesign

6. Setting

7. Probanden und Studienumfang, einschließlich Drop-Outs

8. Variablen und Datenquellen

9. Ergebnisse

10. Diskussion (gegebenenfalls einschließlich einer Bewertung der Auswirkungen der Studienergebnisse auf das Nutzen-Risiko-Profil des Produkts)

11. Zulassungsinhaber

12. Name und Zugehörigkeit des Hauptprüfers

3.

Format des Abschlussberichts über die Studie

1. Titel: Titel mit einem gebräuchlichen Begriff zur Angabe des Studiendesigns, Untertitel mit Datum des Abschlussberichts sowie Name und Zugehörigkeit des Hauptverfassers

2. Abstract: eigenständige Zusammenfassung gemäß Abschnitt 2 dieses Anhangs

3. Zulassungsinhaber: Name und Anschrift des Zulassungsinhabers

4. Prüfer: Namen, Titel, akademische Grade, Anschriften und Zugehörigkeit des Hauptprüfers und aller Nebenprüfer sowie Liste aller mitwirkenden Primäreinrichtungen und sonstiger relevanter Studienstandorte

5. Etappenziele: Zeitpunkte für folgende Etappenziele:

a)

Beginn der Datenerhebung (geplante und tatsächliche Zeitpunkte)

b)

Ende der Datenerhebung (geplante und tatsächliche Zeitpunkte)

c)

Studienfortschrittsbericht(e)

d)

gegebenenfalls Zwischenbericht(e) über die Studienergebnisse

e)

Abschlussbericht über die Studienergebnisse (geplante und tatsächliche Zeitpunkte)

f)

Sonstige wichtige Etappenziele für die Studie, einschließlich Datum der Registrierung der Studie im elektronischen Studienregister

6. Begründung und Hintergrund: Beschreibung der Sicherheitsbedenken, die zur Einleitung der Studie geführt haben, und kritische Prüfung einschlägiger veröffentlichter und unveröffentlichter Daten zur Bewertung zweckdienlicher Informationen und Informationslücken, die die Studie schließen soll

7. Forschungsfragestellung und Ziele

8. Änderungen und Aktualisierungen des Protokolls: Liste etwaiger substanzieller Änderungen und Aktualisierungen des ursprünglichen Studienprotokolls nach Beginn der Datenerhebung, einschließlich einer Begründung jeder Änderung oder Aktualisierung

9.

Forschungsmethoden

9.1.

Studiendesign: wichtigste Elemente des Studiendesigns und Begründung ihrer Auswahl

9.2.

Setting: Setting, Orte und relevante Daten für die Studie, einschließlich Rekrutierungszeiträume, Folgemaßnahmen und Datenerhebung; im Falle einer systematischen Übersicht oder Metaanalyse sind Studienmerkmale, die als Auswahlkriterien verwendet werden, mit Begründung anzugeben.

9.3.

Probanden: Quellpopulation und Auswahlkriterien für Probanden. Quellen und Verfahren der Teilnehmerauswahl sind anzugeben, gegebenenfalls einschließlich der Verfahren zur Fallermittlung sowie Anzahl und Gründe für Drop-Outs

9.4.

Variablen: alle Ergebnisse, Expositionen, Wirkungsvariablen, mögliche Störgrößen und Wirkungsmodifikatoren, einschließlich konkreter Definitionen. Gegebenenfalls sind Diagnosekriterien anzugeben.

9.5.

Datenquellen und Messung: Datenquellen und Einzelheiten der Bewertungs- und Messverfahren für jede bedeutsame Variable. Wird für die Studie eine vorhandene Datenquelle verwendet, wie elektronische Patientenakten, sollten alle Informationen über die Validität der Aufzeichnung und die Kodierung der Daten gemeldet werden. Im Falle einer systematischen Übersicht oder Metaanalyse ist eine Beschreibung aller Informationsquellen, der Suchstrategie, der Verfahren zur Studienauswahl, Verfahren zum Datenauszug und Verfahren zur Einholung oder Bestätigung der Forscherdaten anzugeben.

9.6.

Bias

9.7.

Studienumfang: Studienumfang, Begründung für die Studienumfangberechnung und Verfahren zur Erzielung des geplanten Studienumfangs

9.8.

Datentransformation: Datentransformationen, -berechnungen oder -operationen mit der Angabe, wie quantitative Daten in den Analysen behandelt wurden, welche Gruppierungen gewählt wurden und warum

9.9.

Statistische Verfahren: folgende Beschreibungen

a)

Hauptzusammenfassungsmaßnahmen

b)

Alle auf die Studie angewendeten statistischen Verfahren

c)

Alle Verfahren zur Untersuchung von Untergruppen und Wechselwirkungen

d)

Behandlung von Datenlücken

e)

Gegebenenfalls Sensitivitätsanalysen

f)

Gegebenenfalls Änderungen am Plan der Datenanalyse im Studienprotokoll mit Begründung der Änderung

9.10.

Qualitätskontrolle: Mechanismen zur Sicherstellung von Datenqualität und -vollständigkeit

10. Ergebnisse: Gliederung in folgende Unterabschnitte:

10.1.

Teilnehmer: Anzahl der Probanden in jedem Stadium der Studie. Im Falle einer systematischen Übersicht oder Metaanalyse ist die Anzahl der geprüften Studien, die daraufhin bewertet wurden, ob sie in Frage kommen, und in die Übersicht aufgenommen wurden, mit Angabe der Ausschlusskriterien in jedem Stadium anzugeben.

10.2.

Deskriptive Daten: Merkmale der Studienteilnehmer, Informationen über Expositionen, mögliche Störgrößen und Anzahl der Teilnehmer, für die Daten fehlen; im Falle einer systematischen Übersicht oder Metaanalyse sind die Merkmale jeder einzelnen Studie, aus der Daten extrahiert wurden, anzugeben.

10.3.

Ergebnisdaten: Anzahl der Probanden in allen Kategorien der Hauptergebnisse

10.4.

Hauptergebnisse: unbereinigte Schätzungen und gegebenenfalls um Störgrößen bereinigte Schätzungen und deren Genauigkeit; gegebenenfalls sind Schätzungen relativer Risiken in absolute Risiken für einen bedeutsamen Zeitraum zu übertragen.

10.5.

Sonstige Analysen

10.6.

Unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

11.

Diskussion

11.1.

Wichtigste Ergebnisse: wichtigste Ergebnisse in Bezug auf die Studienziele, frühere Forschung zur Stützung und im Widerspruch zu den Befunden abgeschlossener Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung und gegebenenfalls Auswirkungen der Ergebnisse auf das Nutzen-Risiko-Profil des Produkts.

11.2.

Grenzen: Grenzen der Studie unter Berücksichtigung der Umstände, die möglicherweise die Qualität oder die Vollständigkeit der Daten beeinträchtigt haben, Grenzen des Studienansatzes und der zu deren Überwindung verwendeten Verfahren, Quellen möglicher Verzerrungen und Ungenauigkeit sowie Validierung der Ereignisse. Sowohl die Richtung als die Größenordnung möglicher Verzerrungen sind zu diskutieren.

11.3.

Interpretation: Interpretation der Ergebnisse im Hinblick auf die Ziele, Grenzen, Mehrfachanalysen, Ergebnisse aus ähnlichen Studien und sonstige relevante Evidenz

11.4.

Verallgemeinerbarkeit

12. Literaturangaben