Artikel 57 VO (EU) 2025/2154

(1) Die Reinigungsverfahren sind zu validieren. Die Reinigungsvalidierung muss sich auf Situationen oder Prozessschritte richten, bei denen Kontamination oder Materialübertragung das größte Risiko für die Wirkstoffqualität darstellen.

(2) Die Validierung von Reinigungsverfahren muss das tatsächliche Nutzungsmuster der Ausrüstung widerspiegeln. Wenn verschiedene Wirkstoffe oder Zwischenprodukte in derselben Ausrüstung hergestellt werden und diese Ausrüstung mit demselben Verfahren gereinigt wird, darf für die Reinigungsvalidierung ein repräsentatives Zwischenprodukt oder ein repräsentativer Wirkstoff ausgewählt werden. Die Auswahl muss auf Folgendem basieren:

a)

der Löslichkeit des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs,

b)

der Schwierigkeit der Reinigung,

c)

der Berechnung von Rückstandsgrenzen auf der Grundlage von Wirksamkeit, Toxizität und Stabilität.

(3) Der Reinigungsvalidierungsplan muss Folgendes beschreiben:

a)

die zu reinigende Ausrüstung,

b)

die Verfahren,

c)

die Materialien,

d)

die zulässigen Reinigungsgrade,

e)

die zu überwachenden und zu kontrollierenden Parameter,

f)

die Analysenmethoden,

g)

die Art der zu entnehmenden Proben und wie diese zu entnehmen und zu kennzeichnen sind.

(4) Die Probenahme muss nach Bedarf Wischen, Spülen oder alternative Methoden (z. B. direkte Entnahme) umfassen, um sowohl unlösliche als auch lösliche Rückstände nachweisen zu können. Die verwendeten Probenahmemethoden müssen die quantitative Bestimmung der nach der Reinigung auf den Ausrüstungsoberflächen verbleibenden Rückstandsmengen zulassen.

(5) Es sind validierte Analysenmethoden anzuwenden, die empfindlich genug sind, Rückstände oder Kontaminanten nachzuweisen. Die Nachweisgrenze für jede Analysenmethode muss hinreichend empfindlich sein, den festgelegten zulässigen Rückstands- oder Kontaminationsgrad zu ermitteln. Es ist die mit der Methode erreichbare Wiederfindungsrate festzulegen. Die Rückstandsgrenzen müssen praktikabel, erzielbar und verifizierbar sein und auf dem schädlichsten Rückstand basieren. Grenzwerte dürfen auf der Grundlage der geringsten bekannten pharmakologischen, toxikologischen oder physiologischen Aktivität des Wirkstoffs oder seines schädlichsten Bestandteils festgelegt werden.

(6) Bei Prozessen, bei denen die Gesamtkeimzahl oder Endotoxine im Wirkstoff vermindert werden müssen, oder bei anderen Prozessen, bei denen eine derartige Kontamination von Bedeutung sein könnte (z. B. Verwendung nichtsteriler Wirkstoffe für die Herstellung steriler Produkte), ist mit Untersuchungen zur Ausrüstungsreinigung oder -sanitisierung gegen eine mögliche mikrobiologische oder Endotoxinkontamination vorzugehen.

(7) Die Reinigungsverfahren sind nach der Validierung in angemessenen Zeitabständen zu überwachen, um sicherzustellen, dass sie auch während der Routineproduktion wirksam sind. Die Reinheit der Ausrüstung darf durch analytische Tests und, wenn möglich, visuelle Überprüfung überwacht werden. Eine grobe Kontamination in einem kleinen Bereich, die durch Probenahme oder Analyse unentdeckt bleiben würde, kann mittels Sichtprüfung aufgespürt werden.